192153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin-amidok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 192 153 2 felszabadítását ismert módszerekkel végezzük. így például étercsoportok lehasítását valamely szerves sav, így például ecetsav, propionsav és hasonló savak vizes oldatában vagy valamely szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldhatóság javítására célszerűen valamely vízzel elegyíthető közömbös, szerves oldószert adagolunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így metanol és etanol, továbbá éterek, így dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A szililéter-védöcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fiuoriddal hajtjuk végre. Oldószerként alkalmas például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid és hasonlók. A lehasítást előnyösen 0 ‘C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában történik. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek számításba, így például a metanol, etanol, butanol és hasonlók, előnyösen a metanol. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és nátriumsókat említjük meg, előnyben részesülnek a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként alkalmasak például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a báriumkarbonát. A reakciót - 10 °C és 70 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on játszatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchusztágító hatásúak. Ezek a vegyületek alkalmasak továbbá a vérlemezkeaggregáció gátlására. Az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyszerészeti hatóanyagokat képviselnek. Ezenkivül ezek a hatóanyagok hasonló hatás-spektrum mellett, összehasonlítva a megfelelő prosztaciklinekkel, nagyobb fajlagosságot és mindenekelőtt lényegesen hoszszabb hatásosságot mutatnak. A PGI2-vel összehasonlítva, ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklinészterek nagyobb szövetfajlagossága megmutatkozik a simaizmú szerveken végzett kísérleteknél, így például a tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált kísérleti nyúl légcsövén végzett vizsgálatoknál, ahol jóval kisebb stimuláció volt megfigyelhető, mint az E-, A- vagy F- típusú természetes prosztaglandin alkalmazásánál. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinokra tipikus tulajdonságokkal rendelkeznek, így például csökkentik a perifériás artériás és koronáriás vaszkuláris ellenállást, gátolják a trombocita-aggregációt és feloldják a vérlemezke-trombusokat, miokardiális citoprotekciót mutatnak és ezzel csökkentik a szisztemikus vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék az ütésvolument és a koronáriás vérellátást. Ezek a vegyületek alkalmasak a szélhüdés kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a szívinfarktus, perifériás artériás betegségek, az arterioszklerózis és trombózis megelőzésére és gyógyítására, a központi idegrendszer vérszegénységből eredő bántalmainak a megelőzésére és gyógyítására, a sokk kezelésére, a bronchusszűkület gátlására, a gyomorsavkiválasztódás gyengítésére, a gyomor- és bélnyálkahártya citoprotekciójára, továbbá citoprotekcióra a májban és a pankreászban. Rendelkeznek továbbá ezek a hatóanyagok allergiaellenes tulajdonságokkal is, csökkentik még a tüdőérellenállást és a pulmonáris vérnyomást, segítik a vese vérellátását, alkalmazhatók heparin helyett vagy segédanyagként használhatók a hemofiltráció dialízisénél, valamint a vérplazma, különösen a vérlemezkék konzerválására, a szülési fájdalmak csökkentésére, az agyi vérellátás fokozására és hasonlókra. Ezenkívül az új karbaciklin-származékok antiproliferativ és antidiarrhogen tulajdonságokat is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított karbaciklin-származékok kombinációban is alkalmazhatók, például ß-blokkolokkal vagy diuretikumokkal. Ezeknek a hatóanyagoknak az adagja 1-1500 pg/kg/nap, ha humán pacienseknek adjuk be azokat. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyaghoz 0,01-100 mg. Szisztemikus alkalmazásnál az új karbaciklinészterek például a szabad savakhoz viszonyítva jóval hosszabb hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a galenusi készítményekben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például nyomáscsökkentők előállítására használhatók. A találmány ily módon kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak. 1. példa ( 5 E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2- ( 2,3-dihidroxi-propil ) - -amid 333 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-Ir 11,15-bisz-tetrahidro-piranilétert feloldunk 4 ml acetonban és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 74 mg trietilamint és 100 ml klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 20 percig keverjük, ezután hozzáadjuk 574 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propán 9 ml aceton és 9 ml acetonitril elegyével készített oldatát, majd az egészet 1 óra hosszat 24 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml metilén-kloridban felveszszük. Az oldatot háromszor kirázzuk konyhasóoldattal, utána magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 18 óra hosszat 24 °C-on együtt keverjük 10 ml 65:35:10 arányú ecetsav/víz/ tetrahidrofurán-eleggyel. Az egészet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen metilén-klorid/ izopropanol (8 : 2) eleggyel, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR (CHCIj)r 3660, 3380, 2925, 1640, 970/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
