192153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin-amidok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192 153 2 A találmány új karbaciklin-amidok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 28 45 770, a 29 00352, a 29 02 442, a 29 04 655, a 29 09 088, a 32 09 702, a 32 04 443, a 30 48 906 és, a 29 12 409 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2-analógok vannak leírva. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2880 (1979)]. E vegyületek szintézisénél állandóan két kettőskötéses izomer keletkezik, amelyeket (5E) vagy (5Z) hozzátéttel jellemeznek. A két izomer-prototípust az (A) és (B) szerkezeti képlet szemlélteti (A) = (5E)-6a-karbaprosztaglandin-I2 (B) = (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2 A prosztaciklinek és analógjaik nagyon széles körű irodalmából ismeretes, hogy ez az anyagosz tály biológiai és farmakológiai tulajdonságai alap ján emlősállatok és az ember kezelésére alkalmas Ezeknek a vegyületeknek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való használata azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel terápiás célra való felhasználáskor túlságosan rövid hatásidővel rendelkeznek. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy megnöveljék a hatásidőt, valamint a hatásosság szelektivitását. Azt találtuk, hogy a karbaciklin-amidok jóval hosszabb hatásidővel rendelkeznek, mint a szabad sav alakjában levő karbaciklin-származékok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bronchustágító hatásúak és alkalmasak a trombocitaaggregáció gátlására, a vérnyomás csökkentésére értágítás útján és a gyomorsav kiválasztására. Az új karbaciklin-amidok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R[ jelentése—NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 2-8 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-csoport, R2 hidroxilcsoport, R3 1-2 szénatomos alkilcsoport, X oxigénatom vagy —CH2— csoport, A transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport, W hidroximetiléncsoport, D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos, telített alkiléncsoport, E jelentése —C=C— csoport vagy —CR„=CR7— általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek mind az (5E)-, mind az (5Z)-izomereket magukban foglalják. Az R4 szubsztituens egyenes vagy elágazó láncú, mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport 2-8, előnyösen 2-5 szénatommal. Az egyenes szénláncú R4 szubsztituens előnyösen 2-4 szénatomos, az elágazó láncú pedig előnyösen 3-5 szénatomos. A hidroxilcsoportok az R4 szubsztituensben primer vagy szekunder hidroxilcsoportokként lehetnek jelen. Az R4 szubsztituens 1-3 hidroxilcsoportot tartalmaz. Példaképpen megnevezzük az alábbi csoportokat: 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxipropil-, 2-hidroxi-l-metil-propil-, 3-hidroxi-lmetil-propil-, l-(hidroxi-metil)-etil-, 2-hidroxibutil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-1- metil-butil-, 3-hidroxi-l-metil-butil-, 4-hidroxi-lmetil-butil-, 3-hidroxi-2-metil-butil-, 4-hidroxi-2- metil-butil-, 2-hidroxi-izobutil-, 3-hidroxi-izobutil-, 2- hidroxi-1,1 -dimetil-etil-, 3-hidroxi-1,1 -dimetilpropil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-butil-, 2,4-dihidroxi-butil-, 3,4-dihidroxi-butil-, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propil-, 2,3-dihidroxi-1 -metilpropil-, 2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 2,4-dihidroxi-3-(hidroxi-metil)butil-, 3-hidroxi-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propil-, 4- hidroxi-3,3-bisz(hidroxi-metiI)-butil-, 4-hidroxi-2,2-bisz(hidroxi-metil)-butil-, 2-hidroxi-1,1 -bisz-(hidroxi-metil)-etil-csoport, glükózamincsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése —C=C— vagy —CR6=CR7— általános képletű csoport, ahol Re és R7 metilcsoportot képvisel, és az 1-es helyzetben 16-metil-helyettesítéssel és egy mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-amid-csoporttal rendelkezik. Az (I) általános képletű karbaciklin-amidokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, e képletben R2, R3, X, A, W, D és E jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után (III) általános képletű aminokkal - a képletben R4 jelentése a fenti - klórhangyasavizobutilészterrel való előzetes reakció után valamely tercier amin jelenlétében reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, és az izomereket szétválasztjuk. A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű aminnal való reakcióját - 60 °C és 60 °C közötti, előnyösen 10-40 °C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. A közbenső anhidridek előállításához bázisként az ilyen fajta amidáláshoz a szakterületen ismert bázisok, előnyösen tercier bázisok, jönnek számításba. Ilyen bázisok például a trietil-amin, trimetilamin, tributil-amin, trioktil-amin, piridin, N,N- dietil-izopropil-amin és hasonlók. A (II) általános képletű vegyületek az előzőekben említett NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokból ismertek. A (III) általános képletű vegyületek más szakirodalmi helyeken vannak leírva. A szabad OH-csoportoknak funkcionális átalakítása a szakterületen ismert módon történik. Az étercsoportok beviteléhez a védendő vegyületet dihidropiránnal reagáltatjuk metilén-kloridban vagy kloroformban valamely savas kondenzáló szer, például p-toluolszulfonsav, jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4-10-szeresét alkalmazzuk. A reakció rendes körülmények között 0-30 °C-on 15-30 perc alatt befejeződik. Az acilvédőcsoportok bevitelét úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal, reagáltatunk. Valamely funkcionálisan átalakított OH-csoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
