192152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok előállítására
1 192 152 2 G = 2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-feniI)-imidazo[4,5-b]piridin, H = 2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazol, I = 8-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-purin, K = 8-(2'-Metoxi-4,-metànszulfonil-amino-fenil)-purin, L = 2-(2'-Metoxi-4'-N-metil-metànszulfonil-amino-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, M = 8-(2'-Metoxi-4'-N-metil-metànszulfonil-amino-fenil)-purin, N = 2-(2'-Metoxi-4'-metànszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol, O = 2-(2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, P = 5-Ciano-2-(4'-metànszulfonil-oxi-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol, Q = 5-Acetil-amino-2-(4'-metànszulfonil-oxi-2'-metoxi-feniI)-benzimidazol, R = 5-Amino-2-(4'-metànszulfonil-amino-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol, S = 8-(2'-Metoxi-4'-trifluor-metànszulfonil-oxi-fenil)-purin, X = 2-(4'-Metànszulfonil-amino-2'-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin, U = 2-(4'-Metànszulfonil-oxi-2'-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin és V = 5-Hidroxi-2-(4'-metànszulfonil-amino-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol a következő módon : 1. A vérnyomásra gyakorolt hatás és a pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskákon : A kísérleteket 40 mg/kg i.p. dózisú Pentobarbital-Nátriummal narkotizált macskákon végeztük. Az állatok spontán lélegeztek. Az arteriális vérnyomást a hasi főütőérben (aorta abdominális) egy Statham-nyomásátalakítóval (P 23 De) mértük. A pozitív hatás kimérésére a nyomást a bal szívkamrában egy katéter-pillanatmanométerrel (Millar PC-350 A) mértük. Ebből a contractilitas (összehúzódó képesség) paraméterét a dp/dtmax-t egy analóg deriváló szerkezettel nyertük. A vizsgálandó vegyületeket az egyik combi vénába (vena femoralis) injekcióztuk. Oldószerként fiziológiás konyhasóoldat vagy Polydiol 200 szolgált. Minden anyagot legalább 3 macskán kipróbáltunk 2 mg/kg i.v. dózisban. A következő táblázat a középértékeket tartalmazza : A vérnyomáscsökkenés Vegyü- Dózis növekedése let mg/kg i.v. dp/dtmax Hgmm-ben százalékban A 2,0 + 76-41/ —50 B 2,0 + 99-9/-19 C 2,0 + 106-25/-34 D 2,0 + 103-20/-32 E 2,0 + 72-37/-33 F 2,0 + 124-57/-32 G 2,0 + 148-42/-40 H 2,0 + 94-24/-36 I 2,0 + 89 —18/ — 50 A vérnyomáscsökkenés Vegyü- Dózis növekedése let mg/kg i.v. dp/dtmax Hgmm-ben százalékban K 2,0 + 79-27/-35 L 2,0 + 77-30/-42 M 2,0 + 69-37/-47 N 2,0 + 72-18/-30 O 2,0 + 73-24/-26 P 2,0 + 120-55/-55 Q 2,0 + 78-12/-32 R 2,0 + 107-30/-37 S 2,0 + 48-16/-32 T 2,0 + 112-22/-44 U 2,0 + 167-27/-27 V 2,0 + 85- 8/-28 2. A z akut toxic it ás: A vizsgálandó vegyületek akut toxieitását tájékoztató jelleggel egyenként 10 egérből álló csoportokon, 300 mg/kg egyszeri dózisnak szájon át történő adása után határoztuk meg. (Megfigyelési idő: 14 nap) Vegyület A tájékoztató akut toxieitás G > 300 mg/kg nincs elhullás N > 300 mg/kg nincs elhullás Az új vegyületek jól elviselhetőek, így az A-V vegyületek vizsgálatánál semmiféle toxikus hatást a szívre, illetve semmiféle vérkeringést károsító hatást nem tapasztaltunk. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói alkalmasak a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére, mivel ezek a szív összehúzódási erejét növelik és a vérnyomás csökkentésével a szív kiürülését megkönnyítik. Az új vegyületeket, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációkban, a szokásos gyógyszerészeti formákban, így tablettákban, drazsékban, porokban, kúpokban, szuszpenziókban, ampullákban vagy cseppekben szerelhetjük ki. Az egyszeri dózis 1-4 * napi 0,3-2,2 mg/kg testsúly, előnyösen azonban 0,7-1,5 mg/kg testsúly. A következő példák a találmányt részletesen magyarázzák : A példa 2- ( 2'-Metoxi-4'-benziloxi-fenil) -benzimidazol 5,2 g (20 mmól) 2-metoxi-4-benziloxi-benzoesavat és 2,2 g (20 mmól) o-fenilén-diamint egymással összekeverünk, 50 ml, foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot 300 g tört 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
