192152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok előállítására
1 192 152 2 olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 aminocsoportot jelent, diazóniumsóvá való átalakítással és az ezt követő melegítéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R4 hidroxicsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 aminocsoportot jelent, karbamoilezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R4 amino-karbonil-aminocsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 alkoxi-karbonilcsoportot jelent, amidálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R4 amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 alkoxi-karbonilcsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R4 hidroxi-metilcsoportot jelent. Az utólagos alkoholízist és/vagy hidrolízist célszerűen vagy valamely sav így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy valamely bázis így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, valamely megfelelő oldószerben így vízben, víz/metanol elegyben, etanolban, víz/etanol elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy víz/dioxán elegyben - 10 °C és 120 °C közötti, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az utólagos észterezést célszerűen valamely megfelelő oldószerben, például a megfelelő alkoholban, piridínben, toluolban, diklór-metánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, a savat aktiváló- és/ vagy vízelvonószer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etilészter, N,N'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy ezek izokarbamid-étereinek jelenlétében, adott esetben valamely reakciógyorsító így réz-klorid jelenlétében vagy átészterezéssel például a megfelelő szénsavdiészterrel hajtjuk végre 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A nitrocsoport utólagos redukcióját előnyösen valamely oldószerben így vízben, víz/etanol elegyben, metanolban, jégecetben, etilacetátban vagy dimetil-formamidban célszerűen hidrogénnel valamely hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy pailádium/szén jelenlétében, fémmel, így vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sóval, így vas(II)szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátriumszulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A diazóniumsó, előnyösen hidroklorid vagy hidroszulfát utólagos melegítését előnyösen vizes oldószerben, így víz/etanol-, víz/tetrahidro-furán- vagy víz/dioxán elegyben magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük el. Az ehhez szükséges diazóniumsót célszerűen valamely megfelelő oldószerben, például víz/sósav-, metanol/sósav-, etanol/sósav- vagy dioxán/sósav elegyben, a megfelelő vegyület valamely nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy a salétromossav valamely észterével való diazotálással állítjuk elő alacsony, például - 10 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten. Az utólagos karbamoilezést közömbös oldószerben, így vízben, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, a megfelelő izocianáttal, így metil-izocianáttal vagy kálium-izocianáttal valamely sav, így ecetsav jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az utólagos amidálást a megfelelő aminnal adott esetben nyomásálló készülékben, célszerűen oldószerben, így vízben, diklór-metánban, kloroformban, Kzéntetrakloridban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban, 50 °C és 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkoxi-karbonílcsoport utólagos redukcióját előnyösen valamely fémhidriddel, például valamely komplex fémhidriddel, így lítium-alumíniumhidriddef megfelelő oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, 0 ”C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Továbbá, az így kapott (I) általános képletű vegyületeket végül, kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Savakként szerepelhetnek például: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav. A kiindulási vegyületekként használt (II)—<VII) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal megkaphatok. így például a kiinduási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületeket megkapjuk a megfelelő 4,5-diamino vegyületek acilezésével ; a (III), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket pedig az ezt követő, a megfelelő benzoesavszármazékkal végzett kondenzációval és adott esetben az ezt követő oxidációval és/vagy acilezéssel (lásd 810 545. számú belga szabadalmi leírást és a 0 024 290. számú európai szabadalmi bejelentést). Mint ezt már az elején említettük, az (I) általános képletű, új vegyületeknek, ezek 1 H tautomerjeinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak hosszú hatástartamnál kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg vérnyomáscsökkentő- és/ vagy pozitív inotrop hatásuk. Biológiai tulajdonságaikra például a következő vegyületeket vizsgáltuk: A = 2-(2'-Metoxi-4'-cián-fenil)-imidazo[4,5- -bjpiridin, B = 2-(2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, C = 8-(2'-Metoxi-4'-cián-fenil)-purin, D = 8-(2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil)purin,-E = 2-(2/-Metoxi-4'-metil-amino-szulfonil-fenil)-imidazo-[4,5-b]piridin, F = 8-(2'-Metoxi-4,-metil-amino-szulfonil-fenil)-purin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
