192136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tiofén-ecetsav-származék előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (1) képletű 2-tiofén-ecetsav-származékok előállítására, a képletben R jelentése metilcsoport, R,, Rí és Rj jelentése hidrogénatom. Ez a vegyidet gyógyhatású termékek, különösen gyulladásellenes hatású vegyületek intermedierjeként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből előállítható vegyületeket a 2 068 425 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) képletű vegyidet előállítására már simertettek eljárásokat. M.Mercot-Vatteroni és munkatársai által a Bull. Soc. Chim. France 1961, 1820 helyen ismertetett eljárásokat az A reakcióvázlat szemlélteti. Itt R jelentése alkilcsoport. F. Clemence és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 helyen ismertetett eljárást a B rekcióvázlat szemlélteti. A 239 068 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a C rekcióvázlat szemlélteti. Itt jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Hal jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy szénhidrogéncsoport. Ezek az eljárások legalább négy lépésből állnak, és tiofénből vagy helyettesített tiofénből indulnak ki. A J. Am. Chem. Soc. 74. 2915-2918 (1952) helyen olyan 2-tiofén-ecetsav-származékokat ismertetnek, ahol Ra-helyzetben 3 szénatomos alkilcsoport, alkend-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport van. Kidolgoztunk egy eljárást, amely három lépésből áll, és tienil-2-ecetsav-észterekből indul ki. A tienil-ecetsavat különösen antibiotikumok, főleg cefalosporinok előállítására használják. A tienil-2-ecetsavból származó észterek tehát a kereskedelemben könnyen hozzáférhető vegyületek. Ezeket a kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk a megfelelő savakból szokásos észterezési reakciók útján. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű észtert, ahol Rlf R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) képletnél megadottakkal és Alk2 jelentése \-A szénatomos alkilcsoport, erős bázis jelenlétében egy (Alki)2C03 képletű alkil-karbonáttal reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Alkj, Alk2, R1( R2 és R3 jelentése a fenti, egy erős bázis jelenlétében R-X képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti és X jelentése egy az R csoporthoz kapcsolódó funkciós csoport, — előnyösen szulfátcsoport - és a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Alk1; Alk2, R,, R2 és R3 jelentése a fenti, dekarboxilezzük. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet ismert módon a megfelelő savakból elő lehet állítani, Így például a 2 377 298 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. A (II) általános képletű észter és az alkil-karbonát reakcióját erős bázis, például alkálifém-alkoholát, előnyösen nátrium-etilát jelenlétében végezzük. A nátrium-etilátot helyben állíthatjuk elő oly módon, hogy vízmentes ctanolhoz nátriumot adunk. Nátrium- vagy kálium-terc-butilátot szintén használhatunk. Lehetséges az is, hogy más erős bázist, például nátrium-hidridet vagy más alkálifém-hidridet használjunk. A reakciót fázístranszfer reakció formájában is végezhetjük a szokásos körülmények között. A reakciót az alkálifém-alkoholét előállításához használt alkoholban mint reakcióközegben hajthatjuk végre. Az is lehetséges azonban, hogy más oldószert, például toluolt használjunk, amely a feleslegben vett alkohol kihajtására is alkalmazható. A reagensek aránya az ismert módszerekben alkalmazott arányokhoz hasonlóan állítható be. A nátrium mennyisége például a (II) képletű észterre számítva 1 és 1,5 ekvivalens között lehet, ha bázisként nátrium-alkoholátot használunk. A reakcióidő 2 és 8 óra között változhat. A reakcióhőmérséklet 90 és 135 °C (a toluol vagy xilol forrpontja) között változhat. Az (Alk[ )2C02 képletű karbonátot különböző arányokban vehetjük. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj, R2 és R3 jelentése hidrogén és Alkj és Alk2 jelentése etilcsoport, a J.A.C.S. 68,1934 (1946) helyen, előállítási eljárásukkal együtt le vannak írva, A (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakítása erős bázis jelenlétében történik. Erős bázisként a fent felsorolt erős bázisok valamelyikét használhatjuk. Az eljárást előnyösen a fent előnyösként leírt eljárás szerint végezzük, azaz helyben előállított nátrium-etilát jelenlétében dolgozunk. Az eljárást előnyösen valamilyen más oldószer, például toluol jelenlétében végezzük. Ebben az esetben is lehet fázistranszfer reakcióként végrehajtani a reakciót. Az RX képletű alkílezőszer például alkil-halogenid, például -klorid, -bromid vagy -jodid, továbbá (R)2S04 képletű alkil-szulfát lehet. Az RX képletű vegyület azonban más alkilezési reagens is lehet, ahol az X csoport egy a szerveskémiában szokásos funkciós csoport lehet. A reakciókörülmények (hőmérséklet, idő) és az alkalmazott reagensek mennyisége változó lehet. 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva például 1-1,5 mól RX képletű vegyületet vehetünk, A reakcióidő 30 perc és 3 óra között változhat, a reakcióhőmérséklet 50 és 100 °C között, előnyösen 50 és 80 °C között lehet. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az eljárást nátrium-etilát jelenlétében hajtjuk végre, az etanol fölöslegét toluollal távolitjuk el, és az alkilezést ebben az oldószerben végezzük. A (IV) általános képletű vegyület (I) képletű végtermékké történő átalakítását egy bázis, majd egy sav segítségével végezzük. A bázissal végzett kezelést vagy vízben, vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegéyben végezzük. Vízzel elegyedő oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izoproanolt használunk. Bázisként előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. A reakció hőmérséklet 20 °C és az oldószer forráspontja között lehet. A reakcióidő 2 és 15 óra között változhat. A végső savanyítást előnyösen koncentrált sósavval végezzük, egy szerves oldószer, például toluol jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás egy következő előnyős foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű vegyületet. ahol Rj, R2, R3, Alkj és Alk2 jelentése a fenti, egy erős bázis jelenlétében R-X képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és X 192.136 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
