192112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo-4h-[1]-benzopirán-8-il-alkénsavak előállítására
1 192.111 2 A találmány új(I) általános képletű vegyüleiek előállítási eljárására vonatkozik. A vegyületek (I) általános képletében AR jelentése hidiogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben legleljebb két rövidszénlancú alkoxicsoporttal vagy egy róvids/énlancú alkilcsoporttal helyettesi telt fenilcsoport, vagy egy furil-, tend-, naftilcsoport, 4—8 szénalomos cikloalkil csoport vagy rövidszénlancú alkilcsoport amely adott esetben egy fenti csoporttal lehet helyettesítve, B jelentése rövidszénlancú alkilénesoport vagy viniléncsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, X jelentése hidrogénatom rövidszénlancú alktlcso port vagy rövidszénlám ú alkoxtcsoport és Y jelentése hidroxtlcsoport, -OM általános képletű csoport, ahol M jelentése alkáhfématom, előnyösen nátriumatom, vagy egy —OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsopoit, hidr<»xi-(l—2 szénatomosjalkilcsoporl, vagy difl-4 szénatomosjalkil-antlno-(l-4 szénatomosjalkil-csoport vagy morfolino-(l^l szénatomosj-.ilkil csoport vagy egy —NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése di( 1 —4 szénát omos)alkil-amino-( 1—4 széna to mosjalkil-csoport A találmány szerint az alábbiakban leírt módszerekkel különösen jó kitermeléssel állíthatjuk elő azokat az (1) általános képletű vegyületet, amelyek képletében Ár, B, R és X jelentése a fenti, és Y jelentése hidroxil csoport. Amikor az (I) általános képletű vegyületekben B jelentése meiiléncsoport, a fenti (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű nitrilek — ahol AR, X és R, jelentése fentiekben megadott — hidrolízisével, melegen savas közegben állítjuk elő. A fenti nitrileket a (1IJ) általános képletű 8-bróm-metil-benzopirán 4-onok — mely képletben X, AR és Rj a fenti jelentésű — alkállfém-cianidokkal való reagál tatása útján kapjuk. E nitrilek új intermedierek. Amikor B jelentése 2—4 szénatomszámú alkiléncsoport, a (III) általános képletű 8-bróm-metil-benzopirán-4-ont először di(rövidszénlánc) alkil-malonáttal reagáltatjuk, bázisos vegyszer, mint például nátriumhidrid, nátrium-alkoholát, vagy alkalmas oldószerben lévő nátrium jelenlétében. A kapott (IV) általános képletű vagy (V) általános képletű malonátok — ahol AR, R[ és X jelentése a fenti, és Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azután a megfelelő (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol Y jelentése hidroxilcsoport. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X, AR és Rí jelentése a fenti, új köztitermékek. Amikor az (1) általános képletű vegyületekben B jelentése viniléncsoport, a (III) általános képletű 8- bróm-metil-4-benzopiranont reagáltatjuk hexametüén -tetranúnnal és a kapott 4roxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-8-il-karboxaldehidet kondenzáljuk ecetsavanhidriddel, nátrium-acetát jelenlétében. Amikor AR jelentése hidrogénatom és Rí jelentése fenilcsoport, a kapott aldehidet tetraetil-dietil-amino-etilén-aifoszfáttal kondenzáljuk nátrium-hidrid jelenlétében. Hidrolízissel a megfelelő savakat kapjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése —OM általános képletű csoport és AR, Ri, B és X jelentése a fenti, olyan (I) általános képletű vegyületek semlegesítésével állítjuk elő, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket ahol Y jelentése —OR^ általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1—2 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l—2 szénatomos) alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületek észterezésével állítjuk elő, ahol Y jelentése hidroxilcsoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ár, B, Rj és X jelentése a fenti és Y jelentése aminoészter ( -OR2 általános képletű csoport, álról R2 jelentése aminoészter), az aminoészter lehet di( 1 —4 szénatomos) alkil-csoportot tartalmazó amino-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy morfolino-(l—4 szénatomos)-aM-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, egy di(l —4 szénatomos) alkil-amino-halogén-( 1-4 szénatomos alkánnal, ahol a halogén előnyösen klóratom, vagy egy klórul-4 szénatomos)alkil-morfolinnal kondenzálunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése egy -NHR3 általános képletű csoport és Ar, B, Rj és X jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése egy —0R2 általános képletű csoport és R2 jelentése 1—2 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l-2 szénatomos)alkil-csoport, hogy reagáltatjuk egy di(l —4 szénatomos) 1—4 szénatomos)alkil-amino-(l—4 szénatomos)alkilaminnal. Az észterek, aminoészterek és amidok a humán gyógyászatban elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói könnyen előállíthatok és alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 3. példa vegyülete a daganatos megbetegedések területén figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokat mutattak. A farmakológiai vizsgálatokat többféle daganattípuson végeztük el. Példaképpen bemutatunk néhányat. Nyiroksejt leukémia P 338: a próbát CFD1 jelzésű egereken hajtottuk végre. A hashártyán keresztül bejuttattunk az állatokba 0,1 nrililitemyi, hasvízkórt okozó 106 sejtet tartalmazó folyadékot a 0. napon. Az állatokat az 1-től 9. napig naponta egy injekcióval intraperitonálisan kezeltük és megmértük súlyukat,'az 1. és az 5. napon (a mérgeződés napja). Az elfogadott ellenőrző érték (túlélési középérték; a 9.—14. napok értéke. Próbánként 6 egeret használtunk fel (egy próba = egy adag), 4 g-nál nagyobb* súlyeltérés az 5. napon a próbaegerek és a konrollegerek között a mérgeződés jele. Meghatároztuk a T/C viszonyszámot, ahol T = a próbaegerek túlélési középértéke, C = a kontrollegerek túlélési középértéke. Amennyiben T/C kisebb, mint 85%, fennáll a mérgeződés. Amennyiben T/C 85 és 120% közé esik, nincs aktivitás. Amennyiben T/C nagyobb, mint 120%, aktivitásról van szó. E próba folyamán a 3. példában szereplő termék 200 mg/kg adagolás mellett T/C= 195 értéket adott. Ugyanezen körülmények között a rákellenes hatású — az antimetabolitok (antipirimidin) osztályába tartozó — 5 -fluor-uracil hatóanyag 185 értékűnek bizonyult. Vastagbél karcinóma 38: ezt a próbát B6C3F1 illetve BDF1 jelzetű egekeren hajtottuk végre. A 0. napon az állatok bőre alá helyeztünk egy 70 mg-os daganat-darabkát. Az egekeret ezután a 2.-től a 9. napig intraperitonálisan kezeltük (2 injekció). Az ellenőrző érték 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
