192112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo-4h-[1]-benzopirán-8-il-alkénsavak előállítására
1 192.112 2 elfogadottan a daganat 400 és 2000 mg közé eső átlagos súlya. Próbánként 10 egeret használtunk fel. Meghatároztuk a T/C viszonyszámot, ahol T = a próbaállatokban kifejlődött daganat átlagos súlya, C = a kontrollállatokban kifejlődött daganat átlagos súlya. Az aktivitást a T/C hányados 42%-nál kisebb értéke jelenti. Példaképpen közöljük, hogy a 3. példában szereplő termék három különböző vizsgálatban milyen eredményt adott. Adagolás Viszonyszám 200 mg/kg 10% 200 mg/kg 0 % 50 mg/kg 38 % A gyógyszer, mely a találmány szerinti egyik vegyületet tartalmazza hatóanyagként, alkalmas gyógyszerészeti hordozó- vagy kötőanyaggal társítva orális, parenterális vagy intravénás bevitelnek megfelelő formában készíthető. Az adagolási módok egységesek akár drazsé, tabletta, kapszula, kocsonyás pirula, ampulla vagy flakon a kiszerelési forma. E formák hatóanyag-tartalma 50 és 1000 mg között változik. Példaszerűen a következő összetételeket említjük meg: Bevont tabletta: Hatóanyag: 100 mg. Kötőanyag: magnézium-sztearát, laktóz, talkum, keményítő, alginsav, hidroxi-propil-cellulóz. Flakon: Hatóanyag: 1000 mg, liofilizált formából 20 ml vízzel felvett, injektálásra előkészített állapotban. A következőkben példákkal mutatiuk be a találmányt, annak terjedelmét korlátozó szándék nélkül. 1. példa 4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-8-il-acetonitril, Ci 7 HnN02 .M = 261,26 31 g (0,476 mól kálium-cianid 150 ml vízben készített oldatát 60-70 C° hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk apránként 965 ml forrásban lévő etanolban szuszpendált 75 g (0,238 mól) 8-bróm-metil-2- fenil-4H-l-benzopirán-4-ont és az elegyet 3 órán keresztül a visszafolytási hőmérsékleten tartjuk, majd melegen szűrjük, s a szűrletet 48 órára hűtőszekrénybe tesszük. Ezt követően a képződött csapadékot préseljük, szárítjuk. Ily módon 67,5%-os kitermeléssel 42 g terméket kapunk. IR: oo = 1640 cm“1. NMR (DMSO) fi a TMS-hoz viszonyítva 4,45-nél 2H (szingulett), 7,05-nél 1H (szingulett), 7,15-től 9,6-ig 8H (csúcs). 2. példa 4-oxo-2-feniMH-l-benzopirán-8-il-ecetsav, Cj 7 H,204 . M = 280,27 117 ml ecetsavból és 117 ml vízből álló elegybe 42 g (0,16 mól) 4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-841-acetonitrilt teszünk, majd lassan hozzáadunk 117 ml tömény kénsavat és az elegyet 3 és fél órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. Ezt követően lehűtjük az elegyet és 1,5 liter jeges vízbe öntjük. a keletkezett csapadékot szűrjük, majd 50- 60 C° hőmérsékletű 5%-os nátrium-hidrogén karbonát-oldattal felvesszük. A könnyű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet pedig tömény hidrogén-kloriddal Savas kémhatásúvá tesszük. A keltkezett beige színű csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 88,6%-os hozammal 39,7 g terméket kapunk. Olvadáspont, « 234 (?. IR ,00 (pirán) = 1640 cm“1, ooO>av) * 1720 cm . NMR (DMSO) s ppm-ben kifejezve a TMS- hoz képest 4-nél 2H (szingulett), 7-nél 1H (szingulett), 7,3-tól 8,3-ig 8H (csúcs), 12,6-nál 1H (D20- dal cserélhet). Súlyszerinti elemzés eredménye: C% H% 0% számított érték: 72,84 4,32 22,84 mártérték: 72,73 4,36 3. példa 2-dietil-amino-etil-(4-oxo-2-fenil-4H-1 -benzopirán-8-ü)-acetát, C23H2 5NO4. M = 379,39 21 g (0,075 mól) 4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-8-il-ecetsavat 1,2 liter etanolban melegítés közben feloldunk, majd leállítjuk a fűtést és hozzáadunk 4,2 g (0,075 mól) mennyiségű, 75 ml etanolban oldott káliumot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, azután az alkoholt elpárologtatjuk, a szilárd maradékot azeoptróposan benzollal ledesztilláljuk. Ezt követően hozzáadunk 370 ml acetont, majd 11 g (0,0813 mól) 2-dietil-amino-l-kIór-etánt, melyet előzőleg 37 ml acetonban feloldottunk. Az elegyet 4 óra időtartamra visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd az oldhatatlan részt melegen kiszűrjük, a szűrletet pedig vákuumban bepároljuk. Ily módon egy szobahőmérsékleten kristályosodó olajos anyagot kapunk. ÍR: c=o(észter) = 1730 cm“1, O0(pirán) = 1660 cm“1. E termékhidrokloridja:C23H26C1N04, M = 415,89. Olvadáspont = 186 CT (izopropanol).IR: oo(észter) = 1740 cm-1, c=0(Pirán) = 1660 cm“1, Nfh-= 2400 -tói 2700 cm“1 -ig terjedő sáv. NMR (CDC13) s ppmben kifejezve a TMS-hoz képest 1,2-nél 6H (triplett) 2,8-tól 3,4-ig 6H (csúcs), 4,15-nél 2H (szingulett), 4,6-nál 2H (triplett), 6,8-nál 1H (szingulett), 7,2-től 8,3-ig 8H(csúcs), 12,6-nál lH(D20-dal cserélhető). Súly szerinti elemzés eredménye: számított C% H% Cl% N% 0% érték 66,42 6,30 8,52 3,36 15,40 mért érték 66,42 6,42 8,60 3,40 4. példa 2-(4-morfolinil)-etil-(4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-8-il)-acetát, C23H23NOs . M= 393,38 Kiindulunk 17,5 g (0,0625 mól) 4-oxo-2-fenil-4H- 1 benzopirán-8-ü-cetsavból, 3,9 g (0,0625 mól) káliumból, valamint 11,3 g (0,0755 mól) 4-(2-klór-etil)morfolinból és a 3. példában leírt eljárás szerint dolgozunk. Szétválasztás és gázalakú hidrogén-kloriddal történő kezelés, továbbá metanolból való átkristályosítás után fehér szilárd anyagot kapunk. A tennék hidrokloridja: C23H24QN03. M = 429,88 A termék súlya (37,3% hozammal) 10,1 g, olvadáspont = 193-194 C°, IR: c=0(^S2ter)= 1740 cm“1, C=Q(pirán) * 1640 cm“1, nh+ = 2300-tól 2600 cm -ig terjedő sáv. NMR (DMSO) « ppm-ben kife-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
