192107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefolináz-gátló hatású szubsztituált depeptidek előállítására
1 192.107 2 A találmány tárgya eljárás új helyettesített dipeptidek, valamint az új dipeptideket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Egy enkefalinként ismert természetes opiát receptor agonistáról, melyről úgy tudják, hogy két pepiid, H-Tyr Gly-Gly-Phe-Met-OH (metionin-enkefahn) és H-Tyr-GlyGly-Phe-Leu-OH (leucin-enkefalin) keveréke, azt közölték, hogy patkányban az agy ventriculusba injektálva mély analgesiát okoz (Beluzzic és munkatársai: Nature 260,625 (1976). Ismert, hogy az enkefalint - amely a melegvérű állatok szervezetében természetesen képződik —,az enkefalináznak nevezett enzimcsoport inaktiválja, ezek az enzimek a szervezetben szinten természetesen képződnek. Ezért jelentős olyan vegyületek előállítása, amelyek a fentebb említett enkefalináz enzimet inaktiváló hatását gátolják vagy csökkentik. A találmány az (I) általános képletű új vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik előállítására vonatkozik. Ebben a képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)-alkii-csoport, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-alkil- vagy fenil-alkiltio-alkil-csoport, R2 jelentése karboxilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonilcsoport, és a szénatom, amelyhez R| és R2 kapcsolódik, D, L vagy DL konfigurációjú, X (c) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, és a csoportban R3 tienil-(l -4 szénatomos) -alkil csoport, adott esetben a fenilcsoporton halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy naftil-(l —4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a szénatom, amelyhez R3 kapcsolódik, D, L vagy DL konfigurációjú, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport és a szénatom, amelyhez az alkilcsoport kapcsolód!, L- konfigurációjú, Rj karboxilcsoport, (1 -4 szénatomos alkoxl)-karbonil csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R20 és R21 egymástól függetlenül hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos)-aMcsoport, adott esetben egyik alkilcsoporton halogénatommal szubsztituált egy vagy több 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R20 és/vagy R2t hidrogénatommal együtt morfolinogyűrűt alkotnak, és y értéke 0, 1 vagy 2, és ha y 1 vagy 2, Ru hidrogénatom . A vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű dipeptidek, amelyek képletében y értéke 1 vagy 2, Rt jelentése fenil-(l -4 szénatomos)-alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoort, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése benzilcsoport, 1- vagy 2-naftil-metilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, helyettedtetlen vagy helyettesített fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 2- vagy 3-tionil-metil-csoport, IL» jelentése hidrogénatom, Rj jelentése karboxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R20 és R2< egyike hidrogénatom, másik 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Rj0 és R2J a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolinogyűrűt képez, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik. További előnyös vegyületek azok, amelyek képletében y értéke 1, Rj jelentése benzil-, 1-naftil-metil-, p-tolil-metil-, fenil-etilcsoport, R2 karboxilcsoport és R3 p-tolil-metilcsoport vagy benzilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik. A legelőnyösebb vegyületek a következők: N-(L)-(l-karboxi-3-fenjl-propil)-{L)-fenil -alanil-0-alanin vagy N-(L)-( 1 -karboxi- 2-fenil-etil)-(L)-fenil-alanil -ß-alanin. Ilyen, a továbbiakban részletesen ismertetett eljárásokkal előállítható új vegyületek a következők: N -{L-1 -karboxi-3 -fenil-propil)-L-3 -(3 -tienil)-alanil-L- alanin.op. 192,5-193°C,(a)eljárás) N-(D L-l -karboxi-3-fenil-rpopil)-L-3-(2-naftil)-alanil-L -alánin, op. 149-155°C, (a) eljárás) N^L-1 -etoxi-karbonil-3 -feníl -propil)-L-3 {2 ’-tienil)alanil-Dalanin vagy maleátsója, op. 124—124,5°C (100-110°C), (a) eljárás) N-(D-l-karboxi-3-fenil-propál)-L-(4-fluor-fenil)-alanil- Lalanin, op. 147-152°C, (a) eljárás) N-(L-l-karboxi-3-fenil-propil)-L-3-(l -naftil)-alanil-béta-alanin, N-(D-l-karboxi-3-fenil-propil)-L-3-(3-tienil)-alanil-L- alanin.op. 163—164°C, (d) eljárás) N-(L-1 -karboxi-3-fenü-propil)-L-3-(l -naftil)-alanil-L- alanin, op. 155-156°C, (a) eljárás) N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-L-3-{3-tienil)-alanil-L-alanin és monoetanolátja, op. 163-164°C, (a) eljárás) N-(L-l-karboxi-2-( benzil tio)-etil)-fenil-ala nil ^L)-alanin és a szeszkvihidrátja, op. 153-154°C,(b) eljárás) N-(L-1 -karboxi-2-(benzil tio)-e til)-L-fenÜ -alanil-bé taalanin, N-(L-l-karboxi-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil-gamma-amino-v^sav, op. 209-2U°C (179-181°C) (b) eljárás) N-(L-l-karboxi-3-fenil-propil)-L-fenil-alanil-béta-alanin, op. 189-191°C vagy hemihidrátja, op. 176-190 °C.(a) eljárás) N4L-Í 4carboxi-3-fenil-propil)-DrL-3-(l-naftil)-a lanil- L-alanin, op. 186-194°C, (b) eljárás) N-(D-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-fenil-alanil-bétaalanin (op. 101-103°C) vagy maleátsója, op.94-97° C, (b) eljárás) N-(D-1-karboxi-3-fenil-propil)-fenil-alanil-béta-alanln, op. 183—185°C (190-192*C), (b) eljárás) N-(L-1-karboxi-3-fenil-propil)-L-3-(2-naftil)-ala nil-L- alanin, op. 149-155°C,(d) eljárás) ' N-(L-1 -karboxi-2-(l -naftü)-etil)-L-(4-fenil-2-amino-butiroil))-béta-alanin, op. 206—207° C, (a) eljárás) N-(L-l-karboxi-2-fenü-etil)-L-homofenil-alanil-bétaalanin,op. 200-201°C, (d) eljárás) N-(L-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-D-fenil-alanil-béta-alanin, op. 103-105“C, (a) eljárás N-(L-l-karboxi-ferd-etil)-L-fenil-alanil-béta-al anin-2- fenil-etil-amid, op. 204—205°C, (b) eljárás) N-(L-l-benziloxi-karbonil-2-fenil-etil)-Dfenil-aknfl-bd ta-alanin-benzil-észter, (a) eljárás) N-(L-l-benziloxi-karbonil-2-fenil-etil)-L-fenil-alanÜ-bé ta-alanin-(2-metil-3-trifluor-metil)-anilid, op.114-116 4C,(b) eljárás) N-(D L1 -karboxi-2-fenll-e til)-L-leucll -L-fenil-alanln zagy hemihidrátja, op. 178-180°C, (d) eljárás) N-(L-1 -karboxi-2 -fenü-etü)-L-leucil-bé ta-alanin-triflu - or-acetát, op. 70-72°C (a) eljárás) N-(L-l-karboxi-2-fenil-etil)-L-fenií-alanil-béta-álaniní2-metil-3-trifluor-metil)-anilid, op. 191-192°C, (d) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
