192107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefolináz-gátló hatású szubsztituált depeptidek előállítására
1 2 eljárás) N-(L-l-benziloxi-karbonil-2-feml-etil)-L-fenil-alanil-bé ta-alanil-morfolinamid, (b) eljárás) N-(L-1 -karboxi-2-fenil-etil)-L-fenil-alanil-bé ta-alanilmorfolinamid, op. 127—129°C, (a) eljárás) N-(L-l-etoxi-karbonil-etil)-L-2-tienil-alanil-glidn N-(L-l-etoxi-kaibonil-etüYL-2-tienil-alanil-L-alanin N-(L-l-etoxi-karbonil-etil)-L-3-tienil-alanil-L-alanin N<L- 1-etoxi-karbonil-e til)-L-3-tienil-alanil-glicin N-(L-l-karboxi-etil)-L-2-tienil-alanil-L-alanin N-(L-1-tere-butoxi-karbonil-etil)-L-2-tienil-alanil-L- alanin N-(L-l-karboxi-2-(para-metil-fenil)-etil)-L-fenil-alanilbéta-alanin, op. 222—224°C, (a) eljárás) N-(R-l-benzil-oxi-karbonÜ-2-fenil-etil)-R-fenil-alanilbéta-alanü-2,2-dimetil-propioniloxi-metil-észter, (b) eljárás) N-(l-karboxi-2-(l-nafti](-etil)-R-fenil-alanil-béta-alanin, op. 183-187°C,(b) eljárás és ezek gyógyászatiig elfogadható sói. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket fentebb meghatároztunk, hatásos enkefalináz-gátlók, mint azt a következőkben ismertetett in vivo és in vitro kísérletek is mutatják. Az ilyen vegyületek reprezentatív képviselői a már felsoroltak mellett a következők: N-(L-l-karboxi-3-fenil-propil)-L-fenil-alanil-L-alanin, N-(D L-l-karboxi-etil)-L-fenil-alanil-L-alanin, N-(D L-l -karboxi-3-fenil-propil)-L-fenil-alaniI-glidn, N-L-l-karboxi-3-fenil-propil)-L-fenil-alanil-L-alanin, N-(L-1 -karboxi 2- metil-propil)-D L-fenil-elanil-L-alanin, N-(L-1-kar boxi-2-fenil-etil)-L-leucil-fenil-alanin, N-(l -karboxi-3-fenil-propil)-L-feníl-alanil-L-alanin 1/2 izopropanol, op. 164-164,5°C, N-(D-l-karboxi-3-fenil-propil)-Lfenil-alanil-L-alanin, 3>. 214—215°C, ■(L-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-fenil-alanil-L- alanin vagy maleátja.op. 128-130dC(llS-120ôÇ), N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-L-fenil-ala nil-glidn-he mihidrát, op. 140—145°C, N-(l-karboxM-metil)-L-fenil-alanil-glidn és hidrátja, op. 125—132°C, valamint gy ógyásza tilag elfogadható savaddiciós sóik. A találmány szerinti vegyületek számos módszerrel előállithatók, nevezetesen az alábbiakkal, a) Egy (II) általános képletű vegyületet - Rj, R2, R» és R4 fenti jelentésűek és a reakcióképes csoportok megfelelően védettek — á szén-nitrogén kettős kötésen redukálunk és ha szükséges, a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. A fenti módszert alkalmazzuk például, amikoregy (IV) általános képletű keosav vagy észter és egy (III) általános képletű aminosav vagy észter reakciójában keletkező (II) általános képletű Schiff-bázist redukálunk. Ezekben az általános képletekben X jelentése előnyösen (b) általános képletű csoport. A ketosav vagy észter és a (III) általános képletű primer amin reakcióját végezhetjük oldatban, oldószerként vizet vagy metanolt használva, lényegében semleges körülmények között, megfelelő redukálószer például nátrium-ciano-bórhidiid jelenlétében. A (IV) általános képletű ketosav vagy észter és a (III) általános képletű aminosav reakciójában keletkező Schiff-bázist hidrogén jelenlétében, katalitikusán is redukálhatjuk, 1-4 atmoszféra nyomáson, megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel és csontszénre felvitt palládium, így például 10% palládiumot tartalmazó csontszén alkalmazásával. Általában az R< csoport védett karboxilcsoport, például benzlloxi-karbonil- vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoport. Ilyen esetekben a védőcsoportot redukdóval eltávolítjuk és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk amelyben R5 jelentése karboxilcsoport, de a szokásos módon hidrolízissel vagy hidrogenolizissel, például bázikus körülmények között végzett hidrolízissel, így nátrium-hidroxiddal, megfeleld oldószerben is eltávolíthatjuk. Ha R5 karboxilcsoportot jelent, ezt átalakíthatjuk (a) általános képletű csoporttá vagy alkoxi-karbonilcsoporttá a szokásos módon, Egy (I) általános képletű vegyületet például tionil- vagy oxalilkloriddal reagáltatunk, majd az R5 csoportot aktív észterré alakítjuk és ezután egy HNR20R21 általános képletű aminnal vagy alkohollal reagáltatva a kívánt vegyületet kapjuk. A (III) általános képletű vegyületet az (A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő (a reakciósor X helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületen mutatjuk be). Ebben a reakciósorban az (V) általános képletű aminosav aminocsoportja egy P védőcsoporttal, például benziloxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal védve lehet. Az (V) általános képletű aminosavat például egy (VI) általános képletű aminosav-észter-származékkal kondenzáljuk kondenzálószer, például didklohexilkarbodiimid vagy difenil-foszforüazid jelenlétében. A kondenzációs reakcióban aktiválószert, például 1-hidroxi-benztiazolt is alkalmazhatunk. A kapott (VII) általános képletű dipeptidhez kapcsolódó P aminovédőcsoportot szokásos módon például savas kezeléssel vagy hidrogénezéssel, például hidrogén íel fém katalizátor jelenlétében eltávolíthatjuk. Olyan vegyületek esetében, amelyekben X (c) képletű csoportot jelent, a (II) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű bázis elkülönítése után is redukálhatjuk reduklálószerrel, például nátrium-ciano-bórhidriddel, gyengén savas körülmények között. A kapott (IB) általános képletű vegyületet azután, ha szükséges, az Rj csoport átalakítására különféle módon kezelhetjük, így ha Rj yédett karboxilcsoport, jól ismert módszerekkel, hidrolízissel vagy hidrogénezéssel láncvégi karboxilcsoporttá alakítjuk, ugyanígy ha R2 védett karboxilcsoport, kívánt esetben karboxilcsoporttá alakithatj uk. A kiindulási (IX) általános képletű vegyületet a (B) reakcióvázlaton látható reakciósorral állíthatjuk elő. Ebben a reakciósorban a (XIII) általános képletű hidrazint egy védett karboxilcsoporttal helyettesített hidrazin és egy megfelelően helyettesített aldehid kondenzációjával állítjuk elő, a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítve és redukálva, például hidrogénezéssel, csontszénre felvitt palládium katalizátort és hidrogént, vagy redukálószert, például nátriumbórhidridet alkalmazva. A kapott (XIII) általános képletű hirazint azután egy megfelelően helyettesített (XV) általános képletű izocianáttal (XVI) általános képletű N-védett aminopeptiddé alakítjuk. A (XV) általános képletű izodanátot egy (XIV) általános képletű aminosavészter-hidrokloridból foszgénnel állíthatjuk elő szénhidrogén oldószerben, mint azt a reakcióvázlat is mutatja, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot desztilláljuk. A (XVI) általános képletű vegyület láncvégi aminocsoportjához kapcsolódó védett karboxilcsoportot bármely szokásos módszerrel, így például ecetsavas 192.107 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
