192105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkán-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192.105 2 A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket szabad sav formájában, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) képletű vegyületet szabad sav vagy észter formájában, valamely (III) általános képletű tiollal — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport — reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás előnyösen erős bázis, azaz pKa >12 jelenlétében, tehát pl. trialkil-amin, pl. trietil-amin jelenlétében végezhetjük inert poláros oldószer jelenlétében, jpl. alkanolban, pl. metanolban A reakció hőmérséklete előnyösen 1Ö—50°C között változik, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakciót katalizátor jelenlétében is végezhetjük, azaz valamely (III) általános képletű tiolt aktív alumínium-oxidra adszorbeálunk. Az eljárás során előnyös, hogyha (II) általános képletű vegyületet, különösen az 1—4 szénatomos alkilészter, még előnyösebben a metílészter formájában alkalmazunk. A reakció során a kívánt (I) általános képletű 5-hidroxi-6-tio-származck mellett az izomer 5-tio-6-hidroxi vegyület is keletkezik. Az izomer mellékterméket az elegyböl ügy távolíthatjuk el, hogy a savformát képezzük, majd laktonizáljuk, pld. inert oldószerben, pl. toluolban melegítjük és így csak az 5-hídioxivegyület laktonizálódik. A kapott vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyülctek egymásba történő átalakítását pl. szabad savvá, és észter formává, ismert módon hajthatjuk végre, így pl. az észterformát sóvá alakíthatjuk, ha előbbit megfelelő vizes híg bázissal kezeljük, pH 9-10 értéken. A szabadsav formát észterré alakíthatjuk bázis vagy savkatalizált cszterezéssel megfelelő alkohol alkalmazásával. A fenti eljárásban használt közbenső termékek vagy ismertek vág)' hozzáférhető kiindulási anyagokból Ismert módon állíthatók elő. A (II) képletű epoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) képletű vegyületet előnyösen észter formában oxidáljuk, oxidálószerként pl. m-klór-perbenzoesavat vagy hidrogén-peroxidot használunk. Ha oxidálószerként m-klór-perbcnzoesavat alkalmazunk, akkor az oxidációt előnyösen metanolban hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek formakológiailag hatásosak, SRS-A antagonistakent - SRS-A antagonism = anafilaxiára lassan reagáló anyag, azaz a broncho spazmus mediátorainak egyike (slow reacting substance for anaphylaxis) — ahogy ezt az alábbi tesztekkel kimutattuk. In vitro tesztet végeztünk tengeri malac ileum szemenseket 10 ng — 50 ug koncentrációban Schild, 1947. Brit. J.Pharni. 2. 197-206 módszere szerint (a találmány szerint előállított vegyületek IC50 értéke SRS-A ellen 10mól, az in vivo végzett tengeri malac tüdőfunkció tesztet Austen és Drazen szerint végeztük (1974. J. Clin. Invest. 53: 1679—1685) 0,05 ug - 5,0 mg/kg dózisban és módosított „Herxheimer” tesztet is végeztünk 25—200 mg/ kg dózisban. A „Herxheimer”-teszt tengeri malacon kiváltott allergiás hörgőgörcsön alapszik. Ez a görcs igen hasonló az embernél fellépő asztmás rohamhoz. A hörgögörcsöt kiváltó mediátorok igen hasonlítanak azokhoz az anyagokhoz, amelyek akkor keletkeznek, hogyha a szenzitizált emberi tüdőszövetet antigénnel kezeljük. A módosított teszt során az állatokat hisztamin antagonistával, metiraminnal előkezeltük 0,5 mg/kg dózisban intraperitoneálisan, az antigènes kezelés előtt. Ez a módosítás álcázza a hisztamin hatást, hogy jobban kimutassa az SRS-A hatást. A vegyületeket tehát gyógyászatiig alkalmazhatjuk a tüdőrendszer allergiás reakciójának kezelésére, ahol a hörgőgörcs oki mediátoraként feltételezzük az SRS—A-t, azaz olyan allergiás tüdő rendellenességeknél, mint pl. külső asztma, ipari asztmák, pl. „farmer” tüdő és (mezőgazdasági dolgozóknál fellépő tüdőgyulladás) és Pigeon Fanders (galambtenyésztőknél fellépő tüdőgyulladás), valamint más allergiás, gyulladásos vagy tüdőbetegségeknél, ahol a mediator feltehetően az SRS-A, ilyen betegségek, pl. az allergiás bőrbetegségek, a rendellenes elhelyezkedésű és atopiás ekcémák, a pikkelysömör, a kontakt hi perérzékenység és angioneurotikus ödéma, bronhitisz és hólyagos rostos elfajulás. A vegyületeket szabad sav formában, laktonformában gyógyászatiig elfogadható só vagy észter formában adagolhatjuk. Különböző adagolási módok lehetségesek, így pl. orális, rektális vagy inhalálás útján, topikális vagy pareriterális, pl. injekció útján és a hatóanyagokat rendszerint gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő és rendszerint legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatiig elfogadható hígítóval vagy hordozóval. A hatóanyagot rendszerint összekeveijük egy hordozóval vagy lu'gítjuk cs/vagy egy hodozóba bezárjuk, így például kapszulába, zacskóba, papírba, vagy más tartóba. Ahol a hordozó hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú és szolgálhat közegül, segédanyagként vagy oldószerként cs így a készítmény lehet tabletta, cukorka, ostya, elixir, szuszpenzió, aeroszol, (folyékony vagy szilárd közegben), vagy kenőcs formájában. Ezek a készítmények például legfeljebb 10 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Előállíthatjuk továbbá a gyógyszerkészítményeket lágy- és keményzselatin, kapszula, kúp, injekciós oldat, szuszpenzió és steril csomagolt por formájában. Az inhalálás céljára különleges adagolási fonnákat állítunk elő, így aeroszolt vagy porlasztót. Megfelelő hordozó lehet például a laktóz, dextróz, szacharóz, s/orbit, mannát, keményítő, gumiarábikum kalcium-foszfátok, alginátok, tragantmez, zselatin, szirup, me ti] cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát talkum, magnézium-szearát és ásványolaj. A készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy gyorsan adják le az anyagot vagy késleltetve vagy tartós hatásúak legyenek, az adagolás után. Ha a készítményeket egységdózis formában készítjük ki, akkor előnyös, ha dózisegységenként 10 mg/ — 1 g hatóanyagot tartalmaz a készítmény. Az egységdózis forma olyan fizikaiig osztott egységekre vonatkozik, amely egységdózisként szolgál állati és emberi alkalmazásra és minden egység egy előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmaz, amely a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges. A gyógyászatiig elfogadható hordozóval összekeverve. A hatóanyagok széles dózis intervallumon belül hatásosak, a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg, méginkább 5—100 mg/kg között változik. Az adagolt mennyiséget azonban az orvos a körülményeknek megfelelően határozhatja meg. Idetartozik a kezelendő állapot, az adagolandó hatóanyag, az adagolás választott módja, tehát a fenti dózishatárok nem korlátozó jellegűek. Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. Néhány esetben nem-volt lehetséges olvadáspont vagy forráspont megadása, csak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
