192105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkán-karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192.105 2 NMR és IR, de valamennyi vegyületet fizikai módszerrel azonosítottunk. Az eljárás termelése általában 70-80%. 1. példa 5 (S) Wdroxi-6 -(R)-(2-(N -acetilamino)-2 -metoxikarbonil-l-etil-l-metil-etil)-tio)-7-(Z)-nonadecénsav és 5(R)-6(S)-izomerje 162 mg metiI-5,6(E)-oxido-7(Z)-nonadecénoátot 216 mg DL-N-acetil-/2-merkapto-izoleucin-metilészter és 200 ul trietil-amin 500 ul metanol vízmentes oldatával reagáltatunk 50°C-on 3—4 napig. A metanolt nitrogén áramban leszivatjuk és a maradékot feloldjuk 50 térfogat/térfogat%-os dietiléter n-hexán elegyben és szilikagélen kromatografáljuk. Azonos oldószereleggyel eluálva a nem reagált epoxidot visszanyerjük. Diklór-metán és metanol 95/5 térfogatarányú elegyével újból eluálva akivánt dimetilésztert kapjuk, amely kis mennyiségű szabad tiollal szennyezett. A termék halványsárga olaj formájában keletkezik. 170 mg(63%) A dimetilésztert ezután feloldjuk 3 ml metanolban majd hozzáadunk 1,5 ml 2 mólos nátriumkarbonát oldatot és néhány csepp vizet, ezáltal ködös oldatot kapunk. A hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napig folytatjuk, majd a közel tiszta oldatot óvatosan pH* 3,5-re savanyítjuk híg sósav segítségével, majd difdórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a cím szerinti terméket halványsárga viszkózus olaj formájában kapjuk, 120,6 mg (73%). (1) (80 MH TlNMR spektrum CDCl3-ban) 0,88 6 (3H, triple«, CH3 aC[iHI3-ból) 0,97 6 (3H, triplett, CH3 a C2H<-bőI) 1.0- 2,0 ó (2711, teljes multiple« CH^CHjjyCHj(I8H)és -CHOH(CH2)j CHj(4H) és I CH3y - (3H) és CH2 a CjH5<2H)-ből) 2,06 s (3H,szingulett, CH3 az -NHCOCH3-ből) 2.0- 2^ e (4H, multiple« -CHjCOjHés -CHj-CH =CH~) 3,75 6 (3H, szingulett, -CO^CH3) 3,5-4,0 6 (1H, multiple« -CH-S) 3.5 6 (3H, multiple«, —^H-CHés 2 felcserélhető) 5.5 « (2H, multiple«,-CB=CH-) 6.5 6 (1 H, 1 felcserélhető). 2. példa 5(S)-hidroxi-6-(R)-(2-(N -aoe tii-amino)-2-karboxi- 5 1 etil-l-metil-etil)-tio)-7(Z)-nonadecénsav és (SR)-6-(S)-izometje 789 mg monometilésztert - amelyet az 1. példa szerint állítunk elő - 4 ml tetrahídrofuránban feloldjuk és hozzáadunk 1 ml 2 m litium-hidroxid oldatot, majd további 3 ml vizet és így homogén oldatot ka- 10 punk, melyet 48°C-on 4 napig melegítünk. A tetrahidrofuránt ezután vákuumbepáriássaí eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és víz között kirázzuk pH = 3 értékben, a pH-t híg sósavval állítjuk be. A diklórmetános extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, nitrogén áramban bepároljuk és a kívánt dikar® bonsavat színtelen viszkózus olaj formájában kapjuk, 48,4 mg (56%). (2)(80 MHz ’HNMR spektmm CDC^-ban) 20 Lásd 1. példa, kivéve, hogy 3,75 6 szingulett (-C02 CH3-ra) nincs jelen. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol 25 Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű szabad savat, vagy 1—4 szénatomos alkilészterét, valamely (III) általános képletű tiollal — ahol Rj jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk és a keletkezett észtert kívánt esetben 30 hidrolizáliuk (Elsőbbség: 1982. 05.07.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol Rv jelentése hidrogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (H) képletű szabad savat vagy 1-4 szénatomos alkilészterét, valamely (ID) általános __ képletű tiollal — ahol RÍ jelentése hidrogénatom — reagáltatjuk és ha kiindulási vegyületként alkilésztert alkalmazunk, hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 18) 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont sze-4Q rint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R. jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05.07.) 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint elő-45 állított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése a 2. igénypont szerinti - a gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 06.18.) 1 db rajz Országos Találmányi Hivatal Fje.: Himer Zoltán Kódex 3
