192103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 Különösen előnyösek azok az (la) és (la ) általános képletei vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil- vagy pentilcsoport, és X oxigénatomot jelent, és ahol Ph a kinolingyűrű 6-helyzetében Rj -X-CO csoportot tartalmazó, valamint adott esetben a 7-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoport, R2 karboxi-, 1—5 szénatomos alkoxikarbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, Rj hidroxilcsoport és R4 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például etilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, például pronargilcsoport, valamint a fenti (la) általános képletű sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói és azok tautomeijei. Különösen előnyösek az (1b), (Ib*), (lb”), illetve (Ic), (Ic) és (1c”) általános képletű vegyületek, ahol Re az (Ib) általános képletben 1-4 szénatomos alkilcsoport, például butilcsoport, vagy az (Ic) általános képletben hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport és R7 hidrogénatom vagy mindenekelőtt 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, RB hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, például etoxiesoport, és Rio 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport, valamint ezen vegyületek sói, mindenekelőtt gyógyászatiig elfogadható sói. Különösen előnyösek a példákban ismertetett (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, ,X,Ph, Rj és R3 a fenti és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos alkanoíloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és Z lehasítható csoport, vagy sóját 130—250 °C hőmérsékleten ciklizáljuk, vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy keletkezett vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté alakítunk. A Z lehasítható gyök például egy adott esetben észterezett vagy éterezett gyök, például egy adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxiesoport. Éterezett hidroxiesoport például valamely alifás, aralifás vagy aromás alkohollal éterezett hidroxiesoport, például egy rövidszén láncú alkoxiesoport, például metoxi- vagy etoxiesoport, vagy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy főleg halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenoxiesoport, például fenoxi-, 4-klór-fenoxi-, 4-nitro-fenoxi-, 2,4-dinitro-fenoxi- és 3,5-diklór-fenoxicsoport. Észterezett hidroxiesoportok például a szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánsavakkal vagy monofunkciós szénsav-származékokkal, például szén-sav-monoészterekkel vagy mono-halogenidekkel, főleg azonban ásványi savakkal, például halogén-hidrogénsavakkal észterezett hidroxiesoportok, péládul a formiloxi-, acetoxi-, klór-karboniloxi-, rövidszénláncú alkoxl-, például etoxiJcarboniloxícsoport, vagy mindenekelőtt valamely halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá a szulfoniloxicsoportok, például a szerves szulfonsavakból vagy halogén-szulfonsavakból levezethető szulfoniloxicsoportok, például a fiuor-szulfoniloxi-, klór-szulfoniloxi-, metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport. A (IV) általános képletű vegyületek sói főleg bázisokkal, például az alkálifémsók, alkotott sók, elsősorban olyan (IV) általános képletű vegyületek esetében, ahol Z hidroxi- és/vagy R4 karboxilcsoport, valamint a bázikus jellegű (IV) általános képletű vegyületek savaddiciós sói. Az intramolekuláris kondenzációt a szokásos módon végezhetjük, előnyösen melegítés közben, 130- 250 °C, például 150-250 °C hőmérsékleten, szükség esetén valamely kondenzálószerrel és szükség esetén valamely, a reakciókörülmények között inert oldószer jelenlétében végezhetjük, illetve - amennyiben szükséges — inert gázatmoszférában, például nitrogéngázban, és/vagy zárt edényben. A reakciókörülmények között inert oldószer például valamely magasabb forráspontű szénhidrogén, például toluol vagy xilol, éter, például difenil-éter vagy tercier-karbonsavamid például dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidin. Alkalmas kondenzálószerek például valamely savas szerek, például a protonsavak, például ásványi savak, többek között kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, vagy savas mono-vagy di-(röviszénláncú)-alkilfoszfitok vagy -foszfitok ásványisav észterei, többek között a trietil-foszfát, trietil-foszfit vagy tetraetil-pirofoszfát, valamint a Lewis-savak, például az alumínium klorid, alumínium-bromid, cink-klorid, bórtrifluorid vagy antimon-peiuaklorid. A (IV) általános képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő (V) általános képletű anilin-vegyiiletekből kiindulva. így az olyan (IV) általános képlerű vegyületeket, melyekben Z éterezett hidroxiesoport, például úgy állíthatók elő, hogy a fenti anllin-vegyületet szokásos módon valamely rövidszénláncú alkoxi-metilén-malonsav-észterrel vagy egy metán -tr .karbonsav-észterrel kondenzáljuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R* hidroxilcsoportot jelent, illetve ezek tautomerjei úgy is előállíthatok, hogy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben Z\ adott esetben reakcióképes éterezett vagy észterezett hidroxiesoportot je’ent, vagy sóját intramolekulárisan ciklizáljuk, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává vagy valamely keletkezett sót a szabad savvá alakítjuk át. Az éterezett hidroxilcsoportok például valamely alifás alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal, vagy adott esetben szubsztituált aromás alkohollal, például fenollal éterezett hidroxiesoport. Az észterezett hidroxieso-Eortok például valamely ásványi savval, például egy alogén-hidrogénsawal, például sósavval, hidrogén -brom ddal vagy hidrogén-hodiddal, vagy másodsorban valamely halogén-szulfonsawal vagy szerves szulfonsavval, például metán-, etán-, benzol-, p-toluolvagy fluor-szulfonsawal észterezett hidroxiesoportok. Az intramolekuláris ciklizálást ismert módon végezzük, előnyösen teljesen vízmentes oldószerben, 192.103 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
