192103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 letekben, és az elegyet lassan 90°-ra melegítjük. 8 órán át ‘>0 100° hőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson 50 mi-re pároljuk be, 500 ml jeges vízbe öntjük, 50 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, a kristályos csapadékot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon l-acetil-6-butiril4-hidroxi-karbosztiríl-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. Op.: 124- 126°. Kitermelés: 92%. A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő: 27.5 g N-eti!-5-butiril4-metil-izatosav-anhidridet 100 ml metanolban oldunk. Az elegyet 10°-ra hűtjük és 5,5 g nátríum-metanolát 25 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 40 perc) az elegyet 10-20 hőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson 40 mire pároljuk he, 150 ml dietil-éterben felvesszük, kétszer 100 100 ml jeges vízzel mossuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon sárgás olajként 5-butiril4-metil-N-(etil)nntraniIsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 96,4%. 2.5 g magnézium-forgácsra J0 ml díetil-élert rétegezünk, és egy jódszemcsét adunk hozzá. Ehhez az elegyhez 12,5 g izopropil-bromid 50 ml dieteinil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A magnézium feloldódása után az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és 5°-ra hűtjük. A kapott izopropil-magnéziunv -bromid-oldathoz 0 5°-ra hűtjük. A kapott izorpropil-magnézium-bromid-oldathoz 0-5° hőmérsékleten 16,0 g malonsav-dietil-észter 40 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 26,0 g 5-butiril4-metil-N-(etif)-antrani)sav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 2 órán át 5& hőmérsékleten és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml jeges vízzel elkeverjük, szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 50-50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon nyers 2-[5-butiril-4-metil-N<etil)-antraniloi)J-malonsav-dietil-észtert kapunk (kitermelés: 91,2% az 5-butiril-4-metil-N-(etilj-antranilsav metil-észterre számítva). 19. példa 1,1 5 g nátrium 30 ml abszolút készített oldatához szobahőmérsékleten 19,6 g N-etij-S-butiriM-metil-N(1 '-oxo-2 -karbetoxi-et!l)-antranilsav-etil-ész.ter 60 ml abszolút etanolos oldatát csepegtetjük. A sárga oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután vákuumban etanol-mentesítjük. A maradékot jeges vízben oldjuk és sósavval megsavanyitjuk. A kapott olajat metilén-kloriddal extrabáljuk és a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így egy olajat kapunk, melyet metanolból kikristályosítunk. A termék az I -etií-6-butiriI-4-hidroxi-7-meti!-karbosz!iril-3-karbonsav-etilésztert, melynek olvadáspontja 124 126°. A kiindulási anyagként alkalmazott N-etil-5-butiril- 4 metil-N-(l -oxo-2 -karbetoxi-etil)-antranilsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 2,3 g nátriumot 250 ml etanolban oldunk. Ehhez az. oldathoz 27,5 g N-etii-6-bntiril-7-metil-2H-3,lbinzoxazin-2,4(lH)-dion 300 ml etanolos szuszpenzióját adjuk, majd az elegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk Az oldatot szárazra pároljuk és jeges vizet adunk hozzá, majd óvatosan 2 n sósavval megsavanyitjuk. Ezután a metilén-kloridot lepároljuk, a maradékot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az (gy kapott N-etil-5-butíiíl4- -rietil-antranilsav-etilésztert további tisztítás nélkül a következőképpen alakítjuk tovább: 13,86 g fenti antranilsav-etilésztert 140 ml abszolút toluolban oldunk, és 6,45 g etii-diizopropil-amint á lunk hozzá. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt 7,6 g klórkarbonil-ecetsav-etilészter 75 ml abszolút toluoll;il készített oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. 10 órán át az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd még egyszer 7,6 g klórkarboníl-ecetsav-etilészter toluolos oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és további 15 órán át szobahőmérsékleten Jolytatjuk a keverést, A reakcióelegyet vízzel, nátlium-hidrogén karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így N-eti!-5-butiril4-meil-N-(l -oxo-2-karboxi-etilj-antranilsav-etilésztert kapunk, világossárga olajként, melyet további tisztítás léikül tovább feldolgozunk. 20. példa 10,1 g 1-etil4-hidroxi-6-karboxi-karbosztiril-3-kar bonsav-etilésztert 100 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten 2,4 ml tionil klorídot adunk hozzá, és 2 órán át keverjük. Ezután a sötét oldatot szárazra pároljuk, kétszer 30-30 ml toluolt adunk hozzá, és ismét lepároljuk. Az így kapott savkloridot 100 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot leszűrjük és -20° hőmérsékleten dietil-éteres propil-lítium-oldathoz csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át ^“hőmérsékleten keverjük, és 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Külső hűtés közben telített, vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium szulfát felett szárítjuk. A leszűrt oldatot szárazra pároljuk, és a nyersterméket 100 g szilíkagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát 1:1 arányú eleggye! az I -etil-6-biitiril-4-liidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, melynek olvadásponta: 163-165°. Kitermelés: 9,7%. 21. példa 4,2 g l-etil-6-klórkarbonil4-hidroxi-7-meti]-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert 60 ml acetonban oldunk, és keverés közben 9,9 g bisz(trifenil foszfin)-rézboranát, melynek képlete: [(C6H6)3P)]2CuBH4 90 ml-es acetonos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szíírletet szárazra pároljuk A nyersterméket etil-acetátban oldjuk, szílikagélen szűrjük és ismét szárazra pároljuk, ily módon l-eti!-6-formil4-hidroxi-7-metil-karbosztiril 3-karbonsav-etUésztert kapunk,rilágossáreás, viszkózus olajként, melynek IR-spektruma: 'Vc=orl7l* cm (metilén-k)orid). Kitermelés 11,4%. 22. példa 2.22 g króm-trioxidot 120 ml metilén-kloridban és 3,5 ml piridinben oldunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 1,12 g I-etil-6-fl-hidroxi-butil)4-hidroxi-7 metil-karbosztiril-3-karbonsav-etiIészter 10 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá, és nitrogén-atmoszférában 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 600 ml dietil-éterbe öntjük, az oldha192.103 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 l 2
