192096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 9-(indol-2-il)-1-azabiciklo[3.3.1]nonán származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására
1 192.096 2 rofonnos extráktól és a kiszűrt csapadékot egyesítés " után metanolos oldatban csontszénnel derítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyert nyersterméket (9,5 g) 500 g szilikagélen (Kieselgél 60, szemcseméret: 0,063-0,2 mm) 10% dietil-amin tartalmú etil-acetáttal kromatografáljuk. A 0,72 Rf értékű frakciókat összegyűjtve és bepárolva nyerjük az A-epimert, míg a 0,64 Rf értékű frakciókat összegyűjtve nyerjük a B-epimert. A-epimer: termelés 3,5 g-(42%, ; világossárga olaj, Rf ■ 0,72 (Poligram SILG/ÜV254, 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény) 1H-NMR (CDCI3): 0,75 (3H,t, J=7,2 Hz,C5-CH2- CH3), 1,20 (2H, m, C5-CH2-CH3), 1,70 (3H, d, J= 7,4 Hz, C-H3), 3,98 (1H, s, C9-H), 4,25 (1H, q, C -H), 7,0-7,9 (4H, m, aromás protonok), 8,24 (1H, széles, s, in dől— NH) ppm. 13C-NMR (CDC13): 6,65 (C5-CH2-CH3), 20,05 (C), 22,10x (Cl4), 22,40 (C), 23,96x, (C3), 31,18 (C5), 31,60 (C6), 34,58 (C5-CH2-CH3), 37,59 (C4) 46,19 (C2), 55,10 (C8), 60,43 (C9), 109,91 (C31), 111,29 (CT), 118,74+ (C4’), 119,86+ (C5’), 121,96+ (C6’), 122,20 (-CN), 125,20 (C3a’), 134,88 (C2’), 135,24 (C7a’) ppm. B-epimer: Termelés 2,2 g (26%), olvadáspont: 89—94° C (metanolból kristályosítva), RfO,64 (Poligram SIL G/UV254, 10% dietil-amin tartalmú etil-acetát, UV fény) 1 H-NMR(CDCI3): 0,74 (3H,t, J= 7,2 Hz, C5-CH2- CH3), 1,1 -1,3 (2H, m, C5-CH2 -CH3), 1,69 (3H, d, J=7,4 Hz, C-H3), 4,10 (1H,s, C9-H), 4,35 (1 H, q, C —H), 7,0—7,8 (4H, m, aromás protonok), 8,25 (1H, széles, s, indol—NH) ppm. 4. példa A-epimer etánszulfonsavas sója 6.3 g (0,0194 mól) A-epimer bázis 30 ml vízmentes izopropanolos oldatához keverés és jeges hűtés közben 2,14 g (0,0194 mól) etánszulfonsavat csepegtetünk, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradék acetonnal kezelve fehér kristályokká bekristályosodik. Termelés: 4,73 g(68%),(a)J4£j = +^0,3° (c= 1,0 DMF) Olvadáspont: nem jellemző, 190°-tól lassan olvad, 300°C-on bekrlstályosodik, majd 335°C-on újra megolvad. Elemanalizis: a C23H33N303S (Ms: 431,58) összegképlet alapján: számított: C 64,00%, H 7,70%, N 9,74%,S 7,43%, talált: C 64,12%, H 7,59%, N 9,69%, S 7,54%. 5. példa B-epimer etánszulfonsavas sója 6.3 g (0,0194mól) B-epimerből a2.példában leírt módon eljárva. Termelés: 6,9 g (99%), Olvadáspont: 272—278°C, (a) *4 * s_7 7fc(c = 1)0;DMF) Elemanalizis: a C23H33N303S (Ms: 431,58) összegképlet alapján: számított: C 64,00%, H 7,70%, N 9,74%, S 7,43%, talált: C 63,95%, H 7,62%, N 9,81%, S 7,45%. 6. példa / A-epimer metánszulfonsavas sója .0,643 g (0,002 mól) A-epimer bázist 5 ml i-propil-4 alkoholban oldunk, keverés és jéghűtés közben 0,192 g (0,002 mól) metánszulfonsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat másnap szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 0,65 g (78,0%); Olvadáspont: 289—292°C Elemanalizis: a C22H3JN303S (Ms: 417,56) összegképlet alapján: számított: C 63,28%, H 7,48%, N 10,06%, S 7,68%, talált: C 63,07%, H 7,52%, N 9,91%, S 7,60%. 7. példa A-epimer sósavas sója 0,643 g (0,002 mól) A-epimer bázis 3 ml acetonos oldatához keverés és jéghűtés közben 0,319 ml (0,002 mól) 6,2 mólos sósavas dioxánt adunk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés:0,58 g (81,7%); Olvadáspont:290—293°C Elemanalizis: a C21H28C1N3 (Ms: 357,92) összegképletalapján: számított: C 70,47%, H 7,88%, N 11,74%, QttWM számított: C 70,47%, H 7,88%, N 11,74%, Clones 9,90%, talált: C 70,42%, H 7,93%, N 11,69%, ClÖSSzes 9,83%. 8. példa B-epimer metánszulfonsavas sója 0,643 g (0,002 mól) B-epimer bázist 5 ml izopropanolban oldunk, majd keverés és jeges hűtés közben 0,192 g (0,002 mól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 0,79 g (94,6%);Olvadáspont: 274—279°C Elemanalizis: a C22H31N303S (Ms: 417,56) összegképlet alapján: számított: C 63,28%, H 7,48%, N10,06%, S 7,68%, talált: C 63,31%, H 7,55%, N 9,98%, S 7,62%. 9. példa B-epimer sósavas sója 0,643 g (0,002 mól) B-epimer bázis 3 ml acetonos oldatához keverés és jéghűtés közben 0,319 ml (0,002 mól) 6,2 mólos sósavas dioxánt adunk. A kivált fehér kristályokat másnap szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 0,68 g (95,0%); Olvadáspont: 250°C-tól szublimál, majd bomlás közben 320°C felett olvad. Elemanalizis: a C21H28C1N3 (Ms:357^2) összegképlet alapján: számított: C 70,47%, H 7,88%, N 11,74%, ClÖSSZes 9,91%, talált: C 7038%, H 7,86%, N11,56%,Clösszes 10,05%. 10. példa B-epimer D-borkósavas sója 0,643 g (0,002 mól) B-epimer bázis 4 ml etanolos oldatához keverés és jéghűtés közben 0,3 g (0,002 mól) D-borkősav 3 ml alkoholos oldatát adjuk. A másnapra kikristályosodott anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 0,73 g (77,5%); Olvadáspont: 175-180°C számított: C63,67%, H 7,05%, N 8,91%, talált: C 63,72%, H 7,19%, N 9,02%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
