192096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 9-(indol-2-il)-1-azabiciklo[3.3.1]nonán származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására
1 192.096 2 11. példa (♦)-(12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l,5 -propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-metánszulfonát 5,9 g(0,019 mól)(-)-(lS:12bS)-l-etil-1 -(3-hidroxi-propil)-l ,2,3,4,6,7,12l12b-oktahidro-indolo (23-a) kinolizint 65 ml abszolút tetrahidrofurában oldunk, 4,0 g (0,039 mól) abszolút trietil-amint adunk hozzá és -15°C-ra hűtjük. Ezen a hőfokon keverés közben 2,36 g (0,02 mól) metánszulfonsav-klorid 35 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez kb. 30 perc alatt. Ezt követően 30 percig -15°C-on, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, kevés tetrahidrofuránnal mossuk, majd szántjuk. Az így nyert szilárd anyagot körülbelül 45 ml kloroformmal forraljuk, hogy a még szennyezésként jelenlévő trietil-amin-hidroklorid oldatba menjen. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, kevés éterrel mossuk, szántjuk. Szükség esetén metil-alkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 5,2 g (703%); Olvadáspont: 330 C felett bomlik. (a)2}) = «T3,4° (c = 1,0; víz). Elemanaizilise, valamint NMRspektruma egyértelműen igazolta szerkezetét. Elemanalizis: a C2iH30N2O3S (Ms: 390,54) összegképlet alapján : számított: C 64,58%, H 7,74%, N 7,17%, S 8,21%, talált: C 64,76%, H 7,62%, N 7,18%, S 8,04%. ‘H-NMR (DMS0-D6*CDC13, 3:1): 71,10 (3H, t, J= 7,5 Hz, C1-CH2-CH3), 2,48 (3H, s, CH3S03), 4,94 (1H, széles s, C12b-H), 6,95- 7,65 (4H, m, aromás protonok), 9,94 (1H, széles s, NH) ppm. 13C—NMR (DMSO-d6*CDCL, 3:1). 77,32 (C1-CH2 —CH3), 17,29 (C7), 20,33^ (C14), 20,46x( (C3), 28,38* (Cl3), 32,05+ (C1-CH2-CH3), 33,16* (C2), 36,45 (Cl), 39,40 (CH3S03), 51,22 (C15), 63,12° (C4), 64,72° (C6), 69,14 (C12b), 107,38(C7a), 112,66 (Cll), 117,87 (C8), 119,73 (C9), 122,64 (CIO), 125,38x (Cl2a), 125,94x (C7b), 13737 (Cl 1 a) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új optikailag aktív 9-(indol-2-U)-1 -azabidklo (3.3.1) nonán-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik - ahol R jelentése 1 —4 szénatomot alkil-ctoport ét R' jelentése hidrogénatom, vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport ét R>Je-5 lentése 1-ciano-etil-csoport - előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy valamilyen (II) általános képletű optikailag aktív l«lkil-13,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-1,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizlnjum-izármazékot - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, 10 X jelentése savmaradék anion vagy hidroxid-ion a. ) az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok előállítása esetén valamilyen, az alkalmazott reakcióhőmérsékletet elérő vagy annál magasabb forráspontú inert szerves oldószerben, 120°-233° C közötti, előnyösen 200° C hőmérsékleten, alkálifém-15 hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal melegítünk és a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti, R’ jelentése hidrogénatomkívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, b. ) az R’ helyén 1-ciano-etil-csoportot tartalmazó származékok előállítása esetén valamilyen, az alkalmazott reakcióhőmérsékletet elérő vagy annál magasabb forráspontú inert szerves oldószerben, 120°—230°C közötti, előnyösen 200°C hőmérsékleten, alkálifémcianiddal, előnyösen kálium-cianiddal melegítünk, majd a kapott (I) általános képletű epimerelegyet, 25 ahol R jelentése a fenti, R’jelentése 1-ciano-etil-csoport, kívánt esetben szétválasztjuk és az epimereket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a.) és b.) eljárás, azzal jellemez v e.hogy szerves oldószerként etüéngli-30 költ alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b.) eljárás azzal jellemezve, hogy a szétválasztást oszlopkromatográfiával végezzük. 4. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - ahol 35 R és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, — ahol R és R’jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 db rajz Országos Találmányi Hivatal F.k.: Himer Zoltán Kódex 5
