192096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 9-(indol-2-il)-1-azabiciklo[3.3.1]nonán származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására
1 192.096 2 ügy például 1-6 szénatomos alifás alkoholban, dioxánban, acetonban végezhetjük úgy, hogy a találmány szerinti a) és b) eljárásokkal kapott (I) általános képlett! vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a savnak a fenti oldószerek valamelyikével készített oldatát, amíg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ez körülbelül pH = 5-6 értéket jelent. A sóképzést elvégezhetjük úgy is, hogy az oldathoz a szánátott mennyiségű kívánt savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adagoljuk. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti a) és b) eljárást alább következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk: 1. példa (+)-(l 2bS)-l -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l ,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-metánszulfonát 5$ g (0,019 mól C—)<1 S:12bS)-l-etil-l -(3-hidroxipropil)-l,2,3,4,6,7,12,l?b-oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizint 65 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 4.0 g (0,039 mól) abszolút trietil-amint adunk hozzá és —15 C-ra hűtjük. Ezen a hőfokon keverés közben 2,36 g (0,02 mól) metánszulfonsav-klorid 33 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez kb. 30 perc alatt. Ezt követően 30 percig —15°C-on, majd 2 napon át szobahőmérsékleten kévé tjük. A kivált csapadékot szűrjük, kevés tetrahidrofuránnal mossuk, majd szárítjuk. Az így nyert szilárd anyagot körülbelül 45 ml kloroformmal forraljuk, hogy a még szennyezésként jelenlévő trietil-amin-hidrcklorid oldatba menjen. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, kevés éterrel mossuk, szárítjuk. Szükség esetén metil-alkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 5,2Qg (70,5%), Op.: 330°C felett bomlik. (a)?f = +13,4° (c = 1,0; víz). Elemanalizise, valamint NMR spektruma egyértelműen igazolta szerkezetét. Elemanalizis a (C21H30N2O3S (Ms: 390,54) összegképlet alapján: számított: C 64,58%, H 7,74%, N 7,17%, S 8,21%, talált: C 64,76%, H 7,62%, N 7,18%, S 8,04 %. 'H-NMR (DMSO—d6+CDG3, 3:1): 7 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz, C1-CH2-CH3), 2,48 (3H, 2, CH3S03), 4,94 (1H, széles s, C12b-H), 6,95—7,65 (4H, m, aromás protonok), 9,94 (1H, széles s, NH) ppnr. 13 C-NMR (DMSO—d6*CDCl3,3:1): 77,32 (C1-CH2 -CH3), 17,29 (C7), 20,33^ (Cl 4), 20,46x, (C3), 28,3£r(C13), 32,05* (C1-CH2-CH3), 33,16* (C2), 36,45 (Cl), 39,40 (CH3S03), 51,22 (CT5), 63,12° (C4), 64,72° (C6), 69,14 (C12b), 107,38 (C7a), 112,66 (Cl 1), 117,87 (C8), 119,73 (C9), 122,64 (CIO), 125,38x (C12a), 125,94x (C7b), 137,37 (Cl la) ppm. 2. példa (+)—(9S)-5-etil-9-(indol-2 ’-il)-1 -azabidklo (3.3.1) nonán 10,0 g (0,0256 mól) (+)-(12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-l,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-metánszulfonátot 150 ml etilénglikolban oldunk 8.0 g (0^ mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá és 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és kloroformmal kiextra háljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, derítjük és szárítás után rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket (6,0 g) oszlopkromatográfiával tisztítjuk (500 g Kieselgel 60, 0,063 0,2 mm; 1% dietil-anrin tartalmú etil-acetát). A 0,20 Rf értékű anya got tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A nyert bázis 5,4 g (79%) világos-sárga olaj. 1 H-NMR (CDC13): 0,84 (3H,t,J=7,5 Hz, C5 Clí2- CH3), 3,88 (1H, széles s, C9-H), 6,53 (1 H,s, C 3' Hj 6,9—7,6 (4H, m, aromás protonok), 8,93 (1H, széles, s, NH) ppm. I3C-NMR (CDC13): 6,87 (C5-CH2-CH3), 23, 10x {Cl), 24,17X (C3), 31,33 (C6), 31,54 (C5), 34,44 (C5 -CH2-CH3) 36,42 (C4), 45,95 (C2), 54,77 (C8)t 62,50 (C9), 101,72 (C3’), 110,59 (C7’) 119,08* (C6;) 119,94* (C4’), 121,18 (C5’), 128,59 (C3a’), 135,06 (C2’), 137,07 (C7a’)ppm. Hidrokloridképz és : 2,68 g (0,01 mól) fenti bázist 15 ml abs. acetonban oldunk, majd keverés és jeges hűtés közben 3.3 ml (0,011 mól) 3,35 mólos sósavas dioxánt adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, kevés hideg acetonnal és szárítjuk. Termelés: 1,54 g (50,6%), Op.: 284-288°C (220°C- tól szublimál). (a)24]5 = +28,4° (c = 1,0; víz). Elemanalizis: a C18H25C1N2 (Ms: 304,85) összegkép let alapján: számított: C70,91%,H8,27%, N9,19%, Clössz 11,63% talált : C 70,80%, H 8,25%, N 9,21%, Clössz H.56%. Metánszulfonát képzés: 1.34 g (0,005 mól) fenti bázist 4 ml acetonban oldunk és keverés, jéghűtés közben 0,48 g (0,005 mól) metánszulfonsavat adunk hozzá. Bepárlás után éterben digerálva bekristályosodik. Termelés: 1,7 g(93,4%);op.: 194—199°C. Elemanalizis: a C)9H28N203S (Ms: 364,50) összegképlet alapján : szánátott: C 62,60%, H 7,74%, N 7,69%, S 8,80%, talált: C 62,58%, H 7,79%, N 7,70%, S 8,92%. Etánszulfonát képzés : 1.34 g (0,005 mól) fenti bázis 4 ml acetonos oldatához keverés és jéghűtés közben 0,55 g (0,005 mól) etánszulfonsavat adunk. Bepárlás után éterben digerálva bekristályosodik. Termelés: 1,8 g (95,0%); op.: 184-188°C. Elemanalizis: a C20H30N2O3S (Ms: 378,53) összegképlet alapján: számított: C 63,45%, H 7,99%, N 7,40%, S 8,47%, talált: C 63,44%, H 7,96%, N 7,26%, S 8,56%. 3. példa (9S)-5 -etil-9-(3 ’-(1 -ciano-e til)-indol-2 ’-ü)-l-azabi - ciklo (3.3.1) nonán A és B epimerje 10,0 g (0,0256 mól) (+)-(12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-l,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium metánszulfonátot 200 ml etilénglikolos oldatban 13,0 g (0,2 mól) káliunvcianiddal nitrogén atmoszférában 4 órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. A sötétbarna reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, a vizes anyalúgot kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A klo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
