192096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 9-(indol-2-il)-1-azabiciklo[3.3.1]nonán származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására
1 . 192.096 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, optikailag aktív 9-(indol-2-il)-l-a/.abiciklo (3.3.1) nonán-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savad díciós sóik ahol R jelentése 1 4 szénatomos alkil-csoport és R’jelentése hidrogénatom, vagy R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csőport és R’jelentése 1-ciano-etil-csoport — előállítására, oly módon, hogy valamilyen (II) általános képletű optikailag aktív 1-alkil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l ,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-származékot, aliol — R jelentése 1 -4 szénatomos alkil -csoport, X jelentése savmaradék anion vagy hidroxid-ion a. ) az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok előállítása esetén valamilyen, az alkalmazott reakcióhőmérsékletet elérő vagy annál magasabb forráspontú inert szerves oldószerben, 120-230°C közötti, előnyösen 200°C hőmérsékleten, alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal melegítünk és a kapott vegyületel kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, b. ) az R’ helyén 1-ciano-etil-csoportot tartalmazó származékok előállítása esetén valamilyen az alkalmazott reakcióhőmérsékletet elérő vagy annál magasabb forráspontú inert szerves oldószerben, 120-230°C közötti, előnyösen 200°C hőmérsékleten, alkálifémcianidda], előnyösen kálium-cianiddal melegítünk majd a kapott epimerelegyet kívánt esetben szétválasztjuk és az epimereket kívánt esetben gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógybatással, nevezetesen részint antihypoxíás hatással és szimpatikus béta receptor blokkoló hatással, részint lipidszintcsökkentő Íratással rendelkeznek. Az anühypoxiás hatás vizsgálatát CFLP (LATI) egekeren és Hann.—Wistar patkányokon végeztük. A szimpatikus béta blokkoló hatást spontán működő izolált tengerimalac-szív jobb pitvaron mutattuk ki. A lipidszintcsökkentő hatás vizsgálatához normál és koleszterinnel etetett nem altatott hím Wistar patkányokat használtunk. Az (I) általános képletű vegyületekre, vagy azok előállítására vonatkozóan irodalmi hivatkozásokat nem ismerünk. Hasonló típusú, de más kiindulási anyagokkal végzett átalakítást írnak le J.P. Kutney, Ka Kong Chan, A. Failli, J.M. Fromson, C.Gletsos, A. Leuíwiller, V.R. Nelson, és J.P. de Souza (Helv. Chim. Acta 58, 1648 (1975). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű új 1-alkil-l,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahidro-l,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-szárnrazékok előállítását a T/38 939 számon közzétett (4783/84. ügyszámú) szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. E szerint (11. példa) valamilyen 1- (3-hidroxi-propil)-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolc (2,3-a) kinőlizin-származékot inert szerves oldószerben savmegkötő szer jelentlétében egy alacsony szénatomszámú alkánszulfonsav-kloriddal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet anioncserével átalakítjuk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a találmány szerinti a.) eljárásban valamilyen (II) általános képletű 1-alkil-l ,23,4,6,7,12,12b-oktahidro-l ,5-propano-indolo (2,3a) kinolizinium-származékot - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, Xjeientése savmaradék anion vagy hidroxid-ion - elílénglikolban vagy dietilénglikolban, körülbelül 200°C hőmérsékleten egy alkálifém-hidroxiddal, így kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, ek'ínyösen nátrium-hidroxiddal melegítünk, ekkor körülbelül 2-4 óra alatt kialakul az eddig ismeretlen vázszerkezetű olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R’ jelentése pedig hidrogénatom. A reakció 200°C alatti hőmérsékleten is végbemegy, de a reakcióidő ekkor lényegesen meghosszabbodik. A termék kinyerését úgy végezzük, hogy a reakció lejátszódásával a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítás után bepároljuk és az így nyert terméket œzlopkromatográfiával, előnyösen szilikagél oszlopon, dietilamin tartalmú etil-acetáttal tisztítjuk. A fenti módon nyert (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben savaddíciós sókká alakítjuk A találmány szerinti b.) eljárásban valamilyen (II) általános képletű 1-alkil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro -1,5-propano-indolo (2,3-a) kinolizinium-származékot — ahol R és X jelentése a fentiekben megadott - etilénglikolos, dietilén-glikolos vagy dimetil-formamidos előnyösen etilénglikolos oldatban körülbelül 200°C hőmérsékleten alkálifém-cianiddal, előnyösen káliumcianiddal melegítünk. A reakció néhány óra alatt lejátszódik, olyan új (I) általános képletű vegyület keletkezése közben, ahol R jelentése a fenti, R’jelentése pedig 1-ciano-etil-csoport. A reakcióban a fenti (I) általános képletű vegyületeknek olyan epimerelegye keletkezik, amelyeknél az epimerek csak a cianid-csoportot hordozó szénatom relatív kiralitásában térnek el egymástól. Az epimerelegyet szétválasztjuk és az epimereket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatjuk. A reakció lejátszódásaután a reakcióelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékletű vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, majd a vizes anyalúgot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítás után bepároljuk, majd a maradékot és akiszűrt csapadékot egyesítés után valamilyen kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban oldjuk, derítjük, ismét szárítjuk, végül bepárlássa) megkapjuk a nyers epimerelegyet. Az epimerek szétválasztását oszlopkromatográfiával végezhetjük. Előnyösen szilikagél oszlopot, eluensként, pedig die ti) -amin tartalmú etil-acetátot használunk. A későbbiekben az elválasztásnál először lejövő nagyobb Rf értékű epimert nevezzük A epimernek, a kisebb Rf értékű epimert B epimernek. A találmány szerinti a) és b) eljárásokkal előállított (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat, így hidrogénhalogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot. kénsavat, foszforsavat, perhalogénsavakat, például perklórsavat, szerves savakat, így szerves karbonsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propiorçsavat, glikolsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, fahéjsavat, benzoesavat, alkilszulfonsavakat, például metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, arilszulfonsavakat, így például p-toluol-szulfonsavat, szulfanilsavat, aminosavakat, például aszparaginsavat, glutaminsavat használhatunk. A sóképzést valamilyen inert szerves oldószerben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
