192050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ko-dergokrint és egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 192.050 2 Kalcium-antagonista hatóanyagokként a 7., 21., 22., 41., 45., 48., 51-57., 59., 60., 66., 67. és 68. sorszámú (I) képletű vegyületek előnyösek. Különösen előnyösek a 21., 22., 51., 54., 55., 65., 66. és 67. sorszámú vegyületek, s legelőnyösebb a 65. sorszámú vegyület (l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-fiiridin-dikarbonsav-diinetil-észter, generikus néven niedipin). Ha a kalcium-antagonista b) komponens savaddíciós só képzésére alkalmas, akkor ezt a találmány szerinti eljárás értelmében mind szabad formában, mind valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában alkalmazhatjuk. Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók például a hidrokloridok, hidrob romi dók, acetátok, fumarátok és maleátok. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményben az a) komponens b) komponenshez viszonyított súlyarányának 1:1 és 1:50 között, előnyösen 1.2,5 és 1:25 között, különösen előnyösen 1 '5 és 1:10 között (sorrend: a:b) kell lennie. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az a) és b) komponenseket a következő arányban alkalmazzuk: i) az a) komponens mennyisége körülbelül 0,5 mg-tói körülbelül 10 mg-ig terjed, a b) komponens mennyisége körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 100 mgig terjed; előnyösen ii) az a) komponens mennyisége körülbelül 1,0 mg-tól körülbelül 7,5 mg-ig, a b) komponens mennyisége körülbelül 5,0 mg-tól körülbelül 75 mg-ig terjed; különösen előnyösen iii) az a) komponens mennyisége körülbelül 2,0 mg-tól körülbelül 5,0 mg-ig, a b) komponens mennyisége körülbelül 10 mg-tól körülbelül 60 mg-ig terejd; még előnyösebben iv) az a) komponens mennyisége körülbelül 2,0 mg-tól körülbelül 4,0 mg-ig, a b) komponens mennyisége körülbelül 10 mg-tól körülbelül 30 mg-ig terjed; legelőnyösebben v) az a) komponens mennyisége körülbelül 2,0 mg-tól körülbelül 4,0 mg-ig terjed, a b) komponens mennyisége 20 mg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adagolási egységében (dózisegységében) — például a magas vérnyomás kezelésére napi egyszeri, kétszeri vagy négyszeri adagolás céljára — az a) és b) komponenseket célszerűen a fenti i)~v) pontokben megadott arányokban alkalmazzuk. A készítményeket a találmány értelmében önmagában ismert módon, ismert galenuszi eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő, például úgy, hogy az a) és b) komponenst adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal, így például töltőanyagokkal, granuláló-, a tabletta szétesését elősegítő, csúsztató-, diszpergáló-, nedvesítő-, színező- és konzerválószerekkel, valamint kötőanyagokkal összekeverjük. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények célszerűen szilárd halmazállapotúak, például tabletták, porok, granulátumok vagy kapszulák; lehetnek azonban szuszpenziók vagy emulziók is. A készítményeket célszerűen az adagolási egységgé, különösen az orális adagolás céljára alkalmas adagolási egységgé, például tablettává, kapszulává és hasonló gyógyszerformákká alakítjuk. Ezek az adagolási egységek az a) és b) komponenst elkülönítve is tartalmazhatják, például elkülönített rétegekben a több rétegű vagy köpenyes tablettában, vagy elválasztott térségekben egy többkamrás kapszulában. A találmány szerinti eljárással előállított készítményben az a) komponens előnyösen szilárd oldat alakjában van jelen, amelyet például a 2 950 145 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátásí iratban leírt eljárás útján kaphatunk. Az ilyen szilárd oldatokat úgy állítjuk elő, hogy az a) komponenst egy gyógyászati szempontból elfogadható polimerrel és adott esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható poli-(oxi-alkilén)-szteril-éterrel együtt valamilyen kis molekulasúlyú alkanolban oldjuk, s ezután a kis molekulasúlyú áíkanolt elpárologtatva jutunk a kívánt szilárd oldathoz. Szilárd oldatok előállítására alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható polimerek különösen az el nem ágazó, 10 000-100 000 molekulasúlyú, előnyösen 11 500—40 000, különösen előnyösen 20 000— 30 000 átlagos molekulasúlyú poli(N-vinil-2-pirrolidon)-polimerek. Ennek az eljárásnak a végrehajtására alkalmas alkanolok elsősorban a metanol és az etanol. Megfelelő (poli)oxi-alkilén)-szteril-éterek előnyösen a poli(oxi-alkilén)-koleszteril-éterek, különösen a poli(oxi-etilén)-koleszteril-éter, különösen előnyösen a kereskedelmi forgalomban Sóiul an C—24 néven ismert termék. A fentebb említett eljárással kapott, a) komponenst tartalmazó szilárd oldatot célszerűen megszárítjuk és poralakba hozzuk például úgy, hogy a megszárított szilárd oldatot megőröljük. Ezt követően a poralakú, szilárd oldatot a b) komponenssel és adott esetben egyéb, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal keverjük. Az így előállított gyógyászati készítményeket a kívánt adagolási formákká - például kapszulává, tablettává, pelletté vagy granulátummá - alakíthatjuk. Az ilyen adagolási formákat célszerűen enteroszolvens (a bélrendszerben oldódó) bevonattal látjuk el a gyomomedvben való feloldódás megakadályozása céljából. Ezek a bevonatok a 2 950 154 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátásí iratban ismertetett eljárással vihetők fel a gyógyszerformára. Jóllehet ezek a szilárd adagolási formák általában előnyösek, a találmány a cseppfolyós gyógyszerkészítményekre, például injekciós oldatokra is vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy a) komponenst és egy b) komponenst kölcsönös függésbe hozunk jréldául úgy, hogy az a) és b) komponenst célszerűen valmilyen gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyag jelenlétében alaposan összekeverjük, például úgy, hogy- az a) komponenst és egy alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható polimer anyagot és adott esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható poli(oxi-alkilén)-szteril-étert valamilyen kis molekulasúlyú alkanolban oldunk; majd- a kis molekulasúlyú alkanol lepárlásával szilárd, az a) komponenst és a fentebb meghatározott polimer anyagot adott esetben a fentiekben meghatározott poli(oxi-alkilén)-szteril-éterrel együttesen tartalmazó szilárd oldatot állítunk elő;- az így kapott szilárd oldatot lényegében száraz, poralakú állapotba hozzuk;- az így kapott száraz port egy b) komponenssel összekeverjük;- az így kapott keveréket szilárd adagolási formává, előnyösen tablettává, kapszulává, pelletté vagy granulátummá alakítjuk és kívánt esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
