192050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ko-dergokrint és egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 192.050 2 — az így kapott szilárd adagolási formát a bélben oldódó bevonattal látjuk el. A találmánynak egy további vonása, hogy olyan csomagolásbn vagy olyan adagoló eszközben áll rendelkezésre, amely az a) és b) komponens együttes adagolását lehetővé teszi. E csomagolási formákban vagy adagoló eszközökben az a) és b) komponens előnyösen külön adagolási egység alakjában található. A csomagolási formák és az adagoló eszközök előnyösen utalást tartalmaznak az a) és b) komponensek meghatározott napi dózisokban való közös adagolására. Ezek a használati utasítások például közvetlenül a csomagoláson vagy az adagoló eszközökön nyomtatott formában találhatók. Amint a fentebb már kifejtettük, a találmány szerinti gyógyszerkészitmények, amelyek a) komponensként kodergokrint vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és b) komponensként egy kalcium-antagonistát vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, meglepő módon előnyös farmakológiai/terápiás sajátságokkal rendelkeznek: elsősorban vérnyomáscsökkentő hatásúak, valamint külösen kedvező farmakológiai/terápiás profillal rendelkeznek, amely például tartós hatásban és jó tolerabilitásban nyilvánul meg. Az a) és b) komponens együttes adagolásából származó előnyök a szokásos állatkísérletekkel mutathatók ki, így például a „tracer” mikrogolyókkal altatott macskákon végzett vizsgálatokban (R. Hof és munkatársai: Basic. Res. Cardiol. 75, 747 (1980) és 76, 630 (1981); J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 352(1982).) E kísérletekben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény adagolása után koszorűértágulat és vérnyomáscsökkenés figyelhető meg. E kísérlet során az a) és b) komponenseket 1:1 és 1:50, különösen 1:5 és 1:10 közötti súlyarányokban alkalmazzuk és körülbelül 3 ug/állatsúlytól 300 ug/állatsúlyig terejdő dózisokat alkalmazunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény meglepő hatékonysága éber, spontán hipertóniás patkányon is kimutatható G.M. Tschirki módszerével (Arzneimittelforschung 18, 1285 (1968).) E vizsgálat során kimutattuk, hogy azok a találmány szerinti készítmények, amelyek az a) és b) komponenst 1:1 és 1 50,különösen 1:5 és 1:10 közötti súlyarányokban tartalmazzák, vémyomáscsökkenést idéznek elő, ha körülbelül 1 ug-tól körülbelül 100 ug-ig terjedő dózisokban adagoljuk. Kimutatható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény terápiás hatékonysága meglepően erős és tartós, különösen ha ezt az a) és b) komponensek megfelelő dózisainak külön-külön adagolásával kiváltott hatással összehasonlítjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak a magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére, azaz vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmének továbbá meglepően előnyös értágító hatást fejtenek ki a nyaki verőér körzetében lévő hajszálerekre, mivel a szerotonin érösszehúzó hatását csökkentik, s az érfalak ezzel kapcsolatos szabályozási rendellenességeit megszüntetik. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények a migrén és a vaszkuláris (érgörcs okozta) fejfájás, például az úgynevezett „cluster headache” (többszörösen ismétlődő fejfájás), különösen a migrén rohamok közötti kezelésére és megelőzésére alkalmasak. A találmány szerinti készítmények előnyös tulajdonságai klinikai kísérletekben is kimutathatók. E kísérletek során pédlául az a) és b) komponenst különkülön, illetve kombinációban adagoltuk magas vérnyomásban szenvedő betegek csoportjainak. Egy ilyen kísérleti csoportban a vizsgált egyének a következő összetételű adagolási egységeket kapták: i) 2 mg ko-dergokrin-mezilátot és 20 mg nifedipint, vagy ii) 4 mg ko-dergokrin-mezilátot és 20 mg nifedipint, vagy íii) 20 mgnifedipint önmagában; vagy iv) 2 vagy 4 mg ko-dergokrin-mezilátot önmagában. A vizsgálatban résztvevő összes egyének naponta két adagolási egységet kaptak, amelyet a kísérlet időtartama alatt reggelenként és eseténként adagoltunk. E dózisokat szájon át, némi táplálékkal és folyadékkal együtt vették be. Minden egyes, a vizsgálatban résztvevő egyénen szabályszerű időközökben, a találmány szerinti készítmény adagolása előtt, majd a kísérlet időtartama alatt a következő paramétereket ellenőriztük:- vérnyomás,- pulzusszám:- a szív frekvenciája:- szív-lökettérfogat/idő:- perifériás ellenállás:- a szív verőtérfogata. A méréseket a kísérlet befejezése után is folytattuk. A találmány szerinti készítmény adagolása előtt és után kapott eredményeket összehasonlítottuk a kísérlet időtartama alatt kapott eredményekkel és a mindenkori adagolás eredményeit (i), ii), üi) és iv)) korrelációba hoztuk. Ennek alapján megerősítést nyert a találmány szerinti készítmények kedvező hatása. A fentebb elmondottak alapján a találmány módszert ad meg a magas vérnyomás és a migrén megelőzésére és kezelésére, amely abban áll, hogy a) komponensként kodergokrint vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és b) komponensként egy kalcium-antagonistát vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a hatás- kiváltásához megfelelő mennyiségben, együttesen adagoljuk. Az a) és b) komponens együttes adagolását előnyösen egyidejűleg végezzük, például valamilyen, a fentiekben leírt gyógyszerkészítmény alakjában. A találmány szerinti készítmények a) és b) komponensének pontos napi adagjai egyrészt az alkalmazott kalcium-antagonistától, másrészt az adagolás módjától függenek. Általában kielégítő eredmények érhetők el, ha az a) komponenst körülbelül 0,5 mgtól körülbelül 10 mg-ig, előnyösen körülbelül 10 mgtól előnyösen körülbelül 1,0 mg-tól körülbelül 7,5 mg-ig, különösen előnyösen körülbelül, 2,0 mg-tól körülbelül 4,0 mg-ig terjedő mennyiségben, a b) komponenst körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig, előnyösen körülbelül 5,0 mg-tól körülbelül 75 mg-ig, különösen előnyösen körülbelül 10 mgtól 60 mg-ig, legelőnyösebben körülbelül 10 mgtól körülbelül 30 mg-ig terejdő mennyiségben tartalmazó adagolási egységeket naponta egyszer, kétszer vagy négyszer adagoljuk. Az a) komponens előnyös napi dózisa 2,0-12,0 mg; az előnyös b) komponens (nifedipin) előnyös napi dózisának nagyságrendje 10— 60 mg. A találmány szerinti készítmények előállítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
