192038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propán-2-ol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új propán-2-ol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek nagyon erős, szelektív hisztamin-Hj -receptorok. A gyógyászatban fekély elleni szerként már alkalmazták a Cimetidint (Tagamet R). A Cimetidin felezési ideje azonban viszonylag rövid. Ezért naponta többször kell 200—300 mg adagolási egységeket tartalmazó tablettákat bevenni. így tehát fennáll az igény olyan fekély elleni szerre, amely hosszabb ideig hat és/vagy hatásosabb, mint a Cimetidin. A találmány szerinti vegyületek specifikus H2- -antagonista hatásuk révén gátolják a hisztamin-agonisták által stimulált gyomorsavelválasz.tást [Ash. és Schild, „Brit. J. Pharmacol. Chemother.”, 27, 427 (1966), valamint Black et al„ „Nature”, 236, 385 (1971)]. A vegyületek farmakológiai hatását — mint azt a későbbiekben leírjuk — a 27.34.070. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertettek szerint perfundált patkánygyomron vizsgáltuk. A H2-antagonista hatás éber Heidenhain-Pouch kutyákon is kimutatható Black és mtsai /„Nature”, 236, 385 (1971)/ szerint. A találmány szerinti vegyületek tengeri malacok szívének izolált jobb pitvarának összehúzódási frekvenciájára kifejtett hisztaminhatást is antagonizálják, de nem befolyásolják a gyomor-bé'-rendszer izolált sima izomzatúban a 1I2 -antagonisták által kiváltott, hisztamin által indukált összehúzódásokat. Mivel a hisztamin-Hj -receptorok mind az alap-gyomorsavelválasztást, mind a gasztrin, a hisztamin, a metakolin, vagy a táplálkozás által indukált gyomorsavelválasztást gátolják, alkalmazhatók a túlzott gyomorsavelválasztás által okozott peptikus fekélyek és gyoniorsavtúitengés következtében fellépő gyom'orhurut kezelésére. A találmány feladatául tűztük ki, hogy jobb és/vagy hosszabb hatású hisztamin-H2 receptorokat gátló anyagot találjunk. Ezt a feladatot a találmányunk szerinti vegyületek előállításával oldottuk meg. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben R jelentése az (a) vagy (b) képle tű csoport. A találmány tárgya a leírtaknak megfelelően el-Iárás az (!) általános képletű új propán-2-ol-származé:ok - a képletben R jelentése a már megadott — előállítására. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják a vegyületek minden tautomer alakját és minden optikailag aktív izomerjét. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (11) képletű vegyületet a) (Hí) képletű tiadiazol-származékkal vagy b) (IV) képletű ciklobutén-dion-származékkal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet alkoholos, előnyösen etanolos ammónia-oldattal az (I) általános képletű vegyületté - a képletben R jelentése a már megadott - alakítjuk. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a metanol, azetanol és az izopropanol, előnyösen az etanol és az éterek, így a dloxán és a tetrahidrofurán. A kapott (I) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése a már megadott — ismert módon például kromatográfiásan vagy kristályosítással választjuk el. A találmány szerinti vegyületeket tetszés szerint formulázhatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A készítmények alkalmazhatók mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. A gyógyszerkészítményeket egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel állítjuk elő. A találmány szerinti vegy ületeket formulázhatjuk orálisan, bukkálisan, topikusan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekké. Előnyösek az orálisan alkalmazható készítmények. Orális alkalmazás esetén a készítmény lehet tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió. Ezeket megfelelő hígítószerek felhasználásával ismert módon állítjuk elő. Bukkális alkalmazás esetén a készítmény lehet tabletta, levélke, ezeket ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületeket parenterális alkalmazás esetén injekciókká vagy folytonos infúziókká formulázhatjuk. Az injekciós készítmények lehetnek ampullákban elhelyezett adagolási egységek vagy több egységet tartalmazó, tartósítószerrel ellátott készítményt tartalmazó tartályok. A szuszpenziók, oldatok és emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagot, valamint formulázási segédanyagot, így szuszpendálószert, stabilizátort és/vagy diszpergátort tartalmazhatnak. A poralakú hatóanyagot megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénnientes vízzel alakíthatjuk készítménnyé. A találmány szerinti készítmények előfordulhatnak rektális készítmények, például kúpok vagy beöntések formájában. A kúpok a szokásos anyagokat, így kakaóvajat és egyéb glicerideket tartalmaznak. Topikus alkalmazás esetén a készítmény lehet kenőcs, krém, zselé, oldat, por vagy spray, melyeket ismert módon készítünk. Orális alkalmazás esetén a megfelelő napi adag 1 —4 adag, amely 5 mg és 1 g közötti, előnyösen 5-250 mg hatóanyagot tartalmaz adagonként. Bizonyos esetekben a megadott adagolási mennyiségtől el kell térni, mégpedig a betegnek a hatóanyaggal szembeni viselkedése, a készítmény milyenségével szemben tanúsított magatartása, az adagolás időpontja, illetve az adagolások közötti intervallumok figyelembevételével. így bizonyos esetekben elegendő az előzőekben megadott kisebb mennyiség, más esetekben viszont ennél nagyobb mennyiséget kell alkalmazni. A találmány szerinti vegyületek az ismert, hasonló hatásirányú vegyületekhez képest jobb farmakológiai aktivitást mutatnak. Ez látható a következő összehasonlító farmakológiai vizsgálati eredményekből. A H2-antagonista hatás vizsgálatához ismert a pA2-értékek in vitro meghatározása izolált tengeri malac pitvaron. Az eredmények a következők: pA-érték Cimetidin (összehasonlító vegyület) 6,31 Ranitidin (összehasonlító vegyület) 6,81 1 .példa szerinti vegyület 7,31 2. példa szerinti vegyület 7,14 A találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be. 192.038 5 10 15 ?0 25 30 35 40 45 5C 55 60 2
