192038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propán-2-ol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1. példa 4-Amino-3-[2-hidroxi-3-(3-/l-piperidinil-metil/•fenoxi)-propil]-amino-l,2,5-tiadiazol-2-oxid előállítása [(1) képletű vegyidet] 1,97 g (7 mmól) l-amino-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-2-propanolt feloldunk 50 ml etanolban és az oldatot 1,33 g (7 mmól) 3,4-dietoxi-l,2,5-tiadiazol-1-oxiddal elegyítjük, majd 18 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 15 ml 5 n etanolos ammónia-oldatot és a reakcióelegyet további 18 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (kovasavgél/metanol) tisztítjuk. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, op. 144—146 °C. Kitermelés: 850 mg (33%). Rf = 0,57 (metanol/NH3/ /H2 0 99:1) Elemanalízis a Ci7H25N503S (379,5) összegképlet alapján: számított: C 53,81, H 6,64, N 18,46 S 8,45, talált: C 54,22, H 6,82 N 18,08 S 8,66. 1 H-NMR-spektrum <5 (d6-DMSO, TMS belső' standard): 1,23-1,70 (m) (<CH2)3-) 6H, 2,17-2,47 (m) ((CH2>) 4H, 3,39 (s) (N-CH2) 2H, 3,49-3,67 (m) (-CH,-) 2H, 3,83-4,23 (-CH, O-CHj) 3H, 5,44 (m) aromás H) 4H, 8,0 (s, széles) (kicserélhető D2 O-val) 2H, 8,25 (széles) (kicserélhető D2 O-val) 1H ppm. A közbenső termékek előállítása a) 2-(Oxiránil-metil)-lH-izoindol-l ,3-(2H)-dion előállítása [(2) képletű vegyület] ■ 55,6 g (0,3 mól) kálium-ftálimid 250 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához hozzáadunk 41,1 g (0,3 mól) epibrómhidrint és a reakcióelegyet 8 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 300 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot etanol/etil-acetát/petroléter elegyéből kristályosítjuk át. Színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 90-95 °C, Kitermelés 18,7 g (30,7%), Rf = 0,4 (Al2 03, CH2 Cl2) b) 2-[2-Hidroxi-3-(3-/2-píperidinil-metil/-fenoxi)-propil]-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion előállítása [(3) képletű vegyület] 18.7 g (0,092 mól) 2-(oxiránil-metil)-lH-izoindol-l,3-(2H)diont összekeverünk 17,5 g (0,092 mól) 3-(l-piperidinil-metil)-fenollal és a reakcióelegyet 10 percig melegítjük 130 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk 200 ml kloroformban, a szerves fázist egymás után háromszor 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 30 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist Na2 S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag a-cím szerinti vegyület, sűrűn folyó olaj. Kitermelés 20,1 g (55%). c) l-Amino-3-]3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-2- -propanol előállítása [(4) képletű vegyület] 7.7 g (0,019 mól) 2-[2-hdiroxi-3-(/l -piperidinil-metil/-fenoxi)-propil]-lH-izolndol-l ,3-(2H)-dion és 2,9 ml hidrazin-hidrát (80%-os vizes oldat) 80 ml etanolban készített oldatát 3 órán át visszafolyatái közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet elválasztjuk a keletkezett szilárd anyagtól, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 80 ml vízben. A vizes oldathoz hozzáadunk 7,2 ml tömény sósav-oldatot, a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk,a vizes oldat pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be és többször etíl-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot desztillációval tisztítjuk (fpo ,0 0 s=, 140—160 °C). A desztillátumhoz petrofétert adunk, amelyből ekkor a cím szerinti ve-2. példa 2-Amino-1 -[2-hidroxi-3-(3-/1 -piperidinil-metil/-fenoxi)-propil]-amino-ciklobut-l-én-3,4-dion előállítása [(5) képletű vegyület] Az 1. példában megadottak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 5,28 g (20 mmól) l-amino-3-. -[3-piperidinil-metil)-fenoxi]-2-propanolból és 3,4 g (20 mmól) l,2-dietoxi-ciklobut-l-én-3,4-dionból. Színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 207-208 °C (bomlás). Kitermelés 3,37 g (47%), Rf = 0,18 (CH2C1/ /MeOH 8:2). Elemanalízis a Ci9H25N304 (359,4) összegképlet alapján: számított: C 63,49, H 7,01, N 11,69, talált: C 63,44, H 7,06 N 11,68. ’H-NMR-spektrum ő (d6-DMSO, TMS belső standard): 1,20-1,67 (m) (-(CH2)3) 6H, 2,17-2,47 (m) ((CH2)2) 4H, 3,40 (s) (N-CH2) 2H, 3,50-4,13 (m) (CH2-, -CH, O-CHj, OH) 6H, 6,73-7,40 (m) (aromás H) 4H, 7,50 (széles) 3H (kicserélhető D2 O-val) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű propán-2-ol-származékok — a képletben R jelentése az (a) vagy (b) képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű propán-2-ol-amínt a (III) képletű tiadiazol-származékkal vagy a (IV) képletű ciklobutén-dion-származékkal reagáltatjuk, majd a kapott (V), illetve (VI) képletű vegyületet alkoholos ammónia-oldattal az (I) általános képletű vegyületté — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — alakítjuk. 2. Eljárás H2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. Igénypont szerint előállított (I) általános képletű propán-2-ol-származékot - a képletben R jelentése az 1. Igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. 192 038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 db rajz 3
