192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 4.1. referenciapélda 1 -Klór-2-metil-propil-klór-formiát előállítása 18,0 g izobuttl-aldehidj 198 g piridin és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 0 C-ra hutjük, és az elegybe 30 g foszgént vezetünk. Az elegyet ezután 34-40 °C-ra melegítjük, és egy órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk. A foszgén felesleget nitrogéngáz átvezetéssel kiűzzük az elegyből. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 4,6 x 103 Pa nyomáson 57-59 °C-on forró frakciót összegyűjtve 8,9 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 52%. IR-spektrum (folyékony film) cm 1: 1780, 1470, 1395.1475.1355.1140. NMR-spektrum (CDC13; 60 MHz) 5: 1,09 (6H, d, J*7Hz), 1,7-2,7 (1H, m), 6,19 (1H, d, J=5Hz). 4.2. referenciapélda 1-Klór-propil-klór-formiát előállítása A 4.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítottuk elő a cím szerinti terméket. IR-spektrum (folyékony film) cm'1: 1780, 1465, 1390.1140, 1090, 1040. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) 5: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (2H, yuin, J=6Hz), 6,28 (1H, t, J=5Hz). 4.3. referenciapélda 1-Klór-butil-klór-formiát előállítása A 4.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. IR-spektrum (folyékony film) cm'1: 1780, 1690, 1470,1350, 1140,1100. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) 8: 0,97 (3H, t, J«7Hz), 1,1-2,7 (4H, m), 6,28 (1H, t, J=5Hz). 1.1. példa a) Jód-metil-ciklohexil-karbonát előállítása 0,78 g klór-metil-ciklohexil-karbonát és 1,0 g nátrium-jodid 15 ml acetonnal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Halványsárga olaj formájában cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (CDClj) Ô: 0,7-2,3 (10H, m, /a/), 4,70 (1H, m, Ibi), 5,95 (2H, m ICH,0). b) Cíkiohexiloxi-karboniloxi-metil-7(3-[2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[|( 142- -dimetil-amino-etií)-lH-tetrazol-5-il]-tio}--metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása A fenti (a) lépésben kapott jód-metil-ciklohexil-karbonát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés és keverés közben egyszerre hozzáadtuk 1,8 g kálium-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-({[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tio-pietil]-cef-3-ém-4-karboxilát 15 ml dimetil-formamflldal készült oldatához. Az elegyet 5 percen át tovább keveijük, majd 150 ml etil-acetát és 150 ml jéggel hűtött 20%-os vizes nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és 40 ml 1 n sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot MCIR Gél CHP20P töltetű oszlopon (75-150 fi, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 0,01 n sósavval vagy 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavval végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és liofilizáljuk. 0,70 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum (KBr) cm'1:1770,1680, 1630,1560, 1530. NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,0—2,0 (10H, m, /a/), 2,84 (6H, s, N(CH3)2), 3,64 (2H, s, CH2CO), 3,65 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N) 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz, 2-Hj), 4,26 és 4,50 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CHj), 4,4-4,8 (1H, m, Ibi), 4,79 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 5,15 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 5,76 és 5,90 (2H, ABq, J=6Hz, OCH20), 6,65 (1H, s, tiazol 5-H), 9,24 (1H, d, J= =8Hz, CONH), 9,3 (b), 11.4(b) Elemanalízis eredmények a C2 6H35N907S3 x x 2HC1 x 2,5 H2 O összegképlet alapján: számított: C: 39,05, H: 5,29, N: 15,76,%, talált: C: 39,02, H: 5,06, N: 16,00%. 1.2. példa Az 1.1. példában leírtok szerint eljárva állítjuk elő az R helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet. IR-spektrum (KBr) cm'1:1760,1680,1620,1530, 1370. NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,8-2,1 (8H, m), 2,86 (6H, s), 3,66 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,74 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,52 (2H, ABq, J=13Hz), 4,81 (2H, t, J=6Hz), 5,06 (1H, b), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,74 és 5.90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,48 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,6 (b) Elemanalízis • eredmények a C2jH33N907S3 x x 2HC1 x 2,5 H20 összegképlet alapján: számított: C: 38,22, H: 5,15 N: 16,04%, talált: C: 38,19, H: 5,26, N; 16,31%. 1.3. példa Az 1.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R helyén cikloheptilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1760,1680,1620, 1540,1460,1420, 1370. NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 1,0-2,0 (12H, m), 2,85 (6H, s), 3,66 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,52 (2H. ABq, J=13Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 4,81 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,77 és 5.90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,68 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b), 11.6(b). Elemanalízis eredmények a C27H37N907S3 x x 2 HCl x 2,5 H2 0 összegképlet alapján: számított: C: 39,85, H: 5,45, N: 15,49%, talált: C: 37,81, H: 5,66, N: 15,66%. 192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
