192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2-tetrazoUal reagáltatjuk. A fenti (VIII) és (IX) általános képletekben W halogénatom jelentése például klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A fenti reakcióban az l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazol kiindulási anyagot közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, a (IX) általános képletű vegyületre vagy annak sójára számítva. A fenti reakció általában oldószeres közegben egyszerűen lefolytatható. Oldószerként például vizet, THF-et, etil-acetátot, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, DMF-ot, DMAC-ot, DMSO-t, vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. Víz használata esetén a vizet vízzel jól elegyedő oldószerrel együtt is alkalmazhatjuk. A reakciót általában bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként előnyösen valamely gyenge bázist — például alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb., vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, így nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot stb. — használunk. A bázist közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, a kiindulási vegyületre, vagyis az l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetraholra számítva. Noha a reakcióhőmérséklet többé-kevésbé tetszőleges lehet, általában szobahőmérséklet és 40—60 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakcióidő az oldószertől és a hőmérséklettől függően 30 perc és 3 óra között változhat. Abban az esetben, ha a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyület vagy sója a2.izomert is tartalmaz, a fenti izomert önmagában ismert módon — például a [Journal of Medicinal Chemistry, 18, 986 (1975)] irodalmi helyen ismertetett módszerrel — a3.izomerré, azaz (I) általános képletű vegyületté vagy annak sójává izomerizálhatjuk. A û -izomer a3-izomerré alakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a a2-izomert a megfelelő S-oxiddá alakítjuk, majd az S-oxídot redukáljuk. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában állítottuk elő, a sóvá alakítást úgy végezhetjük, hogy a szabad bázist inert oldószerben — például diklór-metánban vagy kloroformban — oldjuk, majd az oldathoz 1—10 mólekvivalensnyi savat adunk. Ha az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sója formájában állítottuk elő, önmagában ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk. A racém elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat optikai rezolválással, önmagában ismert módon optikailag aktív izomerjeikre (D- és I^izomerek) választhatjuk szét. A kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a szokásos módon — például oldószeres extrakcióval, pH-beállítással, oldószeres átcsapással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással — választhatjuk el és tisztíthatjuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, például a 1426717. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A fenti reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Rj és Rj jelentése a fentiek szerinti. Az (A) reakcióvázlat első lépésének kiindulási vegyületet, a (X) általános képletű klór-formiátot ismert módon, például a 40153 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy RjCHO általános képletű aldehidet - a képletben Rj jelentése a fenti — foszgénnel reagáltatunk, katalizátor jelenlétében (foszgénezés). Katalizátorként például tercier aminokat — így N,N-dimetil-anilint, N,N-dimetil-amino-piridint vagy piridint —, aromás monoaminokat - így imidazolt -, helyettesített amidokat — így dimetil-formamidot -, rövidszénláncú tetraalkil-karbamidokat (az alkilcsoport 1—4 szénatomos lehet) vagy -tiokarbamidokat — így tetrabutil-karbamidot, tetrametil-karbamidot, tetrabutil-tiokarbamidot vagy tetrametil-tiokarbamídot —, alifás tercier foszfinokat — így trioktil-foszfint —, vagy helyettesített foszfor-amidokat - így HMPA-t - használhatunk. A kiindulási anyagként használt aldehidet közel ekvimoláris mennyiségben adjuk a foszgénhez. A katalizátor mennyisége 0,01—0,1 mólekvivalens lehet, a kiindulási aldehidre számítva. A foszgénezést rendszerint a reakció szempontjából inert oldószerben játszatjuk le. Oldószerként célszerűen halogénezett szénhidrogéneket — például szén-tetrakloridot, kloroformot vagy metilén-kloridot —, aromás szénhidrogéneket — például toluolt vagy benzolt - vagy alifás szénhidrogéneket - például hexánt — használhatunk. A foszgénezést rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük. Abban az esetben, ha a kiindulási aldehid illékony, a reakciót nyomás alatt, az atmoszférikus nyomást kissé meghaladó értéken folytathatjuk le, A reakcióhőmérséklet az alkalmazott katalizátortól és koncentrációjától függően változik, általában —40 és 100 °C közötti hőmérsékelten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 5 óra között változhat. A foszgénezéssel kapott (X) általános képletű vegyületeket atmoszférikus vagy csökkentett nyomáson végzett kondenzálással, desztillálássai stb. választhatjuk el és tisztíthatjuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jódatomot jelent - vagyis a jód-alkil-karbonátokat - úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk [(A) reakcióvázlat első lépés], majd a kapott, X helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet nátrium-jodiddal reagáltatjuk [(A) reakció vázlat második lépés]. Az első reakciólépésben a (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában oldószerben játszatjuk le. Oldószerként általában inert oldószereket, például diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, etil-acetátot, vagy egyéb hasonló oldószert használunk. A bázis például egy szerves tercier amin, így piridin, lutidin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin stb. lehet. A bázist közel ekvimoláris mennyiségben használjuk a (X) általános képletű vegyületre számolva. A reakcióhőmérséklet —80 és 40 VC között változhat. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, általában 30 perc és néhány nap közötti időtartamot vehet igénybe a reakció. Az első reakciólépést követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, extraháljuk, koncentráljuk, desztilláljuk és oszlopkromatográfiás vagy egyéb hasonló eljárással tisztítjuk, majd a kapott klór-aíkil-karboná-192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
