192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 vegyület reakciójának termékeként keletkezett észter dezacilezését önmagában ismert módon folytathatjuk le, általában 2-5 mólekvivalens foszfor-pentakloridot és hozzávetőleg 10-40 mólekvivalens alkoholt alkalmazva, a kiindulási észter 1 móljára számítva. A reakciót általában inert oldószerben - például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, kloroformban stb. - folytatjuk le. A reakció felgyorsítására egy tercier amint — például trietil-amint, piridint, N.N-dimetil-anilint — adhatunk a reakcióelegyhez. A reakcióhőmérséklet —40 és —20 °C között változhat. A reakcióidő általában 1 óra. A kapott (V) általános képletű vegyületet vagy sóját ezután a (VI) képletű vegyülettel — azaz 2-(2- -amino-tiazol-4-il)-ecetsawal — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját kapjuk. A fenti reakciót megelőzően a (VI) képletű vegyület aminocsoportját célszerűen védjük. Védőcsoportként a (IV) általános képletű vegyület aminocsoportjának védésével kapcsolatosan már említett csoportokhoz hasonló csoportokat alkalmazhatunk. A fenti reakcióban a (VI) képletű vegyületet reakcióképes származéka formájában is használhatjuk. Eszerint a fenti acilezési reakciót a megfelelő savhalogenidekkel, savanhidrídekkel, vegyes savanhidridekkel, reakcióképes amidokkal, reakcióképes észterekkel stb. is lejátszathatjuk. Előnyösen reakcióképes észtereket, vegyes savanhidrideket vagy savhalogenideket használunk. Reakcióképes észterekre példaként a p-nitro-fenil-észtert, 2,4-dinitro-fenil-észtert, pentaklór-fenil-észtert, N-hidroxi-ftálimid-észtert, és a Vilsmeier-reagenssel vagy hasonló reagensekkel képzett észtereket említhetjük. Vegyes savanhidridként például a szénsav-monoészterekkel — így monometil-karbonáttal, monoizobutil-karbonáttal stb. — vagy az adott esetben halogénekkel szubsztituált 2—5 szénatomos alkánsavakkal — így pivalinsawal, triklór-ecetsawal stb. - képzett anhidrideket használhatjuk. Savhalogenidekre példaként á savkloridot, savbromidot stb. említhetjük. A fenti reakcióban a (VI) képletű vegyületet, vagy annak reakcióképes származékát 1—2 mólekvivalens mennyiségben használjuk, egy mólekvivalens (V) általános képletű vegyületre számítva. Abban az esetben, ha a (VI) képletű vegyületet szabad sav, vagy annak sója formájában használjuk, megfelelő kondenzálószert is alkalmazunk. Kondenzálószerként például N,N-diszubsztituált karbodiimideket — így N,N-diciklohexil-karbodiimidet —, azolideket — például N,N-karbonil-imidazolt, N,N-tionil-diimidazolt stb. —, vagy dehidratálószercket — így N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint, foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket (például etoxi-acetilént) stb. — alkalmazhatunk. A kondenzálószer alkalmazása esetén a reakció valószínűleg a karbonsav reakcióképes származékának képződésén keresztül megy végbe. A fenti reakciót általában oldószerben egyszerűen lejátszathatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószereket — például vizet, acetont, diizobutil-ketont, THF-t, etil-acetátot, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etilént, piridint, dimetil-anilint, DMF-et, DMAC-ot, DMSO-t stb. — valamint a fenti oldószerekből álló elegyet Iiasználhatunk. Noha a reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, általában hűtést alkalmazva, '■agy szobahőmérsékleten dolgozunk. Ha a reakció során sav szabadul fel, a reakcióelegyhez szükség szerint bázist adunk. Bázisként például alifás, aromás vagy heteroaromás, nitrogéntartalmú bázisokat - például trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, N-etil-morfolint, piridint, kollidint, 2,6-lutidint stb. —, alkálifém-karbonátokat — például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb. —, alkálifém-hidrogén-karbonátokat — például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot stb. — használhatunk. Ha az acilezési reakció vízelvonás közben megy végbe, a képződő vizet az oldószerből előnyösen eltávolítjuk. Néhány esetben a reakciót nedvesség kizárása mellett, például inert gázatmoszférában — így nitrogénatmoszférában — játszatjuk le. Ha a reakciótermék védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoport eltávolítását önmagában ismert módon végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat ügy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy 4-halogén-3-oxo-butiril-halogeniddel reagáltatunk — az utóbbi vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy diketént ekvimoláris mennyiségű halogénnel, például klórral vagy brómmal reagáltatunk — és a kapott (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése halogénatom és R, és R2 jelentése a fenti — tiokarbamiddal reagáltatjuk. A (VII) általános képletben Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom. A (VII) általános képletű vegyület és tiokarbamid reakciója során a tiokarbamidot vagy önmagában, vagy valamely alkálifémmai - így lítiummal, nátriummal vagy káliummal — k^y.ett sója vagy ammóniumsója formájában alkalmazhatjuk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a két reaktánst ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk valamely oldószerben, szükség esetén 1 vagy két mólekvivalens bázis jelenlétében. Oldószerként előnyösen vizet, metanolt, acetont, etanolt, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, etilén-kloridot, THF-et, etil-acetátot, DMF-et, DMAC-t, DMSO-t, vagy egyéb hasonló oldószert használunk. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószereket vizes elegyek formájában is alkalmazhatjuk. Bázisként előnyösen például alkálifém-hidroxidokat — így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb. -, alkálifém-karbonátokat — így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb. —, alkálifém-hidrogén-karbonátokat — így nátrium-hidrogén-karbonátot stb. — vagy szerves tercier aminokat - így trietil-amint, trimetil-amint, piridint stb. — használhatunk. Noha a reakcióhőmérséklet tetszőleges lehet, általában hűtés mellett dolgozunk. A reakció általában gyorsan lejátszódik, rendszerint 10 percen belül végbemegy, néha még további 30 perc is szükséges a reakció befejeződéséhez. A (VII) általános képletű vegyületet vagy a fent ismertetett módon, vagy más, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat olymódon is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben W jelentése acetoxi-, aceto-acetoxi-, karbamoil-oxi-csoport vagy halogénatom - vagy annak egy sóját reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel, az észterezési reakcióval kapcsolatban fentebb már ismertetett körülmények között, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben W, Rt és R2 jelentése a fenti - vagy annak sóját l-(2-dimetil-amino-etü)-5-merkapto-lH-192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
