192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 20% acetonitrUt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és llofilizáljuk. 0,96 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780, 1750,1680,1620, 1540. NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 1,0-2,2 (10H, m, /a/), 1,52, 1,55 (3H, d, J=6Hz, OCH-(CH3)0-), 2,86 (6H, s, N(CHj)j), 3,66 (2H, s, CH2CO), 3,66 (2H, t, J=6Hz. C-CH2N), 3,73 és 3,96 (2H, ABq, J=18Hz. 2- H2), 4,29 és 4,56, 4,34 (2H, ABq, b.s, J=13Hz, 3- CH2), 4,2-4,9 (1H, m, /b/), 4,82 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 5,14, 5,18 (1H, mindkettő d, J=5Hz, 6-H). 5,70, 5,75 (1H, mindkettő d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,68 (III, s, tiazol- 5-H), 6,81, 6,89 (1H, mindkettő q, J=6Hz), OCHO), 9,27 9,31 (1H, mindkettő d, J= «8Hz, CÖNH), 9,4 (b), 11,6 (b). Elemanalízis eredmények a C27H37N907S3 x x 2 HCI x 2H2 O összegképlet alapján: számított: C: 40,30, H: 5,39, N: 15,66%, talált: C: 40,31, H: 5,32, H: 15,82%. (B) eljárás 12,5 g 1-klór-ciklohexil-karbonát és 36 g nátrium-jodid 150 ml acetonitrillel készült oldatát 60 °C-on 70 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 200 ml étert és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot. Az éteres fázist elválasztjuk, 200 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal, 50 ml 5%-os nátrlum-tioszulfát-oldattal és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíllálva színtelen olaj formájában 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot kapunk. A kapott terméket 30 ml dimetil-acetamidban oldjuk. Másik edényben 15 g kalium-7ß-[2-(2-amino-tiazol-4- il)-acetamido]-3-[ <[l-(2-dimetil-amino-ctil)-lH-tetrazol-5-il]-tiol-metilJ-cef-3-ém4-karboxilátot 150 ml dimetil-acetámidban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben (belső hőmérséklet 5 °C) egyszerre hozzáadjuk a fentebb kapott dimetíl-acetamidos 1- -jód-etil-ciklohexil-karbonátot, majd a reakcióelegyet 5 percen át erőteljesen keverjük. Ezután gyorsan hozzáadunk 200 ml 2 n éteres sósavoldatot, az elegyet 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 300 ml étert. Nyúlós anyagot kapunk, amelyről a felső réteget leöntjük, és a nyúlós anyaghoz 300 ml étert adunk, az elegyet összekeverjük, a felső réteget óira dekantáljuk, a műveletet kétszer megismételjük. A nyúlós anyagot ezután 200 ml 1 n sósavoldatban oldjuk, 2 x 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist Diaion MCI1* Gel CHP 20P töltetű oszlopon (70- —150p. Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatógrafáljuk, az eluálást 5% acetonitrílt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal és 30% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal mossuk, a fenti sorrendben. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és liofilizáljuk. 8,0 g l-{ciklohexil-oxi-karboniI-oxi)-etil-70-[2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [{[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tio7-metilj-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-ot"kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1750,1680,1620, 1540. NMR-spektrum (DMSO-d6 [ Varian EM-390 90 MHz) 5: 1,0-2,2 (10H, m, /a/), 1,52,1,55 (3H, mindkettő d. J=6Hz, -0-CH(CH3)0), 2,85 (6H, s, N(CH3>!), 3,66 (2H, s, CH2CO), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,71 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,26 és 4,56, 4,34 (2H, mindegyik ABq, b.s, 3-CH2), 4,2-4,9 (1H, m, /b/), 4,82 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 5.13, 5,18 (1H, mindegyik d, J=5Hz, 6-H), 5,70, 5,75 (1H, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,68 (1H, s, tiazol 5-H), 6,81, 6,89 (1H, mindegyik q, J=6Hz, -OCHO) 9,27, 9,30 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,0-10 0 (b), 10,5-12,0 (b). Elemanalízis eredmények a C27H37N907S3 x x 2 HCl x 4 H2 O összegképlet alapján: számított: C: 38,57, H: 5,63, N: 14,99%, talált: - C: 38,35, H: 5,33, N: 14,95%. 2.2. példa A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklobutilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1760,1680,1625, 1525,1440,1380. NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 1,51, 1,55 (3H, mindegyik d, J=6Hz), 1,2-2,6 (6H, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,56, 4,34 (2H, mindegyik ABq és b.s., J=13Hz), 4,6-5,1 (1H, m),.4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 5,16 (1H, mindegyik d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz), 6,67 (1H, s), 6,78, 6,87 (ÍH, mindegyik q, J=6Hz), 9,24, 9,28 (1H, mindegyik d, J=8Hz), 9,3 Ob), 11,6 (b). Elemanalízis eredmények a C25H33N907S3 x x 2 HCl x 2,5 H20 összegképlet alapján: számított: C: 38,22, H: 5,13, N: 16,04%, talált: C: 38,16, H: 5,09, N: 16,08%. 2.3. példa A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet. IR-spektrum (KBr) cm'1:1780,1760,1680,1630, 1540,1440,1380,1360. NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 1,1-2,2 (8H, m), 1,51, í,56 (3H, mindegyik d, J=5Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, J=8Hz), 4,28 és 4,54, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,8-5,2 (1H, m), 5.13, 5,17 (1H, mindegyik d, J=5Hz), 5,71, 5,76 (1H, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,89 (1H, mindegyik q, J=5Hz), 9,24,9,27 (1H, mindegyik d, J=8Hz), 9,4 (b), 11,6 (b). Elemanalízis eredmények a C2$H3sN907S3 x x 2 HCl x 2,5 HjO összegképlet alapján: számított: C: 39,05, H: 5,29, N: 15,76%, talált: C: 38,95, H: 5,32, N: 15,82%, 192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
