192015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-tio-alkil-piridin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Ô* 4,80 (dd) (SO-CH2) 2H, 7,73 (m) (aromás-H) 3H, 8,83 (d) (aromás-H) 2H, 9,00 (d) (aromás-H) 2H ppm. 11. példa 4-Metil-2-(piridil-3-metil-szulfonil)-pirimidin-oxalát előállítása /(ll) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyidet előállítását a 9. példánál leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 3-metil-2-metil-tio-pirimidint és m-klór-perbenzoesavat alkalmazva.' A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 132— -134°C. Rf= 0,81 (CH2C12 /MeOH 2 NH3 -gőzök) ‘ Kitermelés: 11,3 g (35%) 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 6* 2,53 (s) (CH3) 3H, 4,43 (dd) (SO-CH2) 2H, 7,17-7,67 (m) (aromás-H) 3H, 8,00-8,67 (m) (aromás-H) 2H, 8,77 (d) (aromás-H) 1H ppm. 12. példa 2-(l-Metil-piridinium-3-metil-tio)-pirimidin-jodid előállítása /(12) képletű vegyület/ 20,3 g (0,1 mól) 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidint 250 ml acetonban oldunk, majd hozzáadunk 14,2 g (0,1 mól) metil-jodidot és a reakciókeveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. ' A világossárga szilárd anyag olvadáspontja: 104— -105 °C. Rj= 0,38 (CH2C12/MeOH 8:2 NH3-gőzök) Kitermelés: 30,0 g (87%) Ci iHi2 JN3S (345) összegképletű vegyület elemanalízise * számított: C: 38,27, H:3,50, N: 12,17%, mért: C: 38,44, H: 3,49, N: 12,16%. 1 H-NMR-adatok (d* -MeOH, TMS belső standard): 6= 4,67 (s) (S-CH2) 2H, 7,20 (t) (aromás-H) 1H, 8,13 (dd) (aromás-H) 1H, 8,57—9,0 (m) (aromás-H) 4H, 9,30 (s) (aromás-Il) 1H ppm. 13. példa 2-(l-Etil-piridinium-3-metil-tio)-pirimidin-jodid előállítása /( 13) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását a 12. példánál leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidint és etil-jodidot alkalmazva. A világossárga szilárd anyag olvadáspontja: 137- _138°C Rp= 0,15 (CH2Cl2/MeOH 8:2) Kitennelés: 24,0 g (67%) C]211i4JN3S (359) összegképletű vegyület elemanalízise: számított: C: 40,12, H: 3,93, N: 11,70%, mért: C: 40,12. H: 3,97, N: 11,76%. 1 H-NMR-adalok (d6-DMS0, TMS belső standard): 6= 1.60 (t) (CH3-CH2) 3H, 4,67 (s) (S-€H2) 2H, 4,73 (q) (CH2 -CH;,) 2H, 7,33 (t) (aromás-H) 1H, 8,20 (dd) (aromás-H) 1H, 8,80 (m) (aromás-H) 3H, 9,10 (d) (aromás-H) 1H, 9,40 (s) (aromás-H) HÍ ppm. Készítmény előállítási példák 1. Lágyzselatin kapszulák előállítása összetétel: Találmány szerinti (1) képletű vegyület (pl. 12. példa) 100,0 mg Repceolaj 281,0 mg Méhviasz 2,0 mg Parciálisán hidrogénezett növényi olaj 8,0 mg Szójalecitin 8,0 mg 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehid 1,0 mg 400,0 mg A fenti anyagokat összekeverjük, homogenizáljuk és a szokásos módon lágyzselatin kapszulákká alakítjuk. 2. Aeroszolos készítmény előállítása összetétel: Találmány szerinti (I) képletű vegyület (pl. 12. példa) 10,0 mg Szorbin-trioleát 0,5 mg Difluor-metán ' 35,5 mg Diklór-tetrafluor-etán 25,0 mg összmeruiyiség egy fújásban: 71,0 mg A fenti anyagokat hidegen oldjuk és 10 g oldatot tartalmazó nyomás alatti palackokat készítünk. 3. Ampulla-készítmény előállítása összetétel: Találmány szerinti (I) képletű vegyület (pl. 12. példa) 100,0 mg Polietslénglikol 300 630,0 mg 1,2-propán-diol 735,0 mg oi-toxopherol 1,0 mg Dinátrium-hidrogén-foszfát 4,0 mg Nátrium-hidrogén-foszfát 20,0 mg Víz (injekciók céljaira) 610,0mg Össz-tóltési mennyiség: 2100,0 mg A fenti anyagokat oldjuk, és az oldatot szokásos módon 2 ml-es ampullákba töltjük. Farmakológiai vizsgálatok Az alábbi farmakológiai vizsgálatokkal kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított plrimidin-tio-alkil-piridín-származékok az ismert, hasonló célokra alkalmazott ambroxol készítmény hatását felülmúló broncho-váladékoldó és mukolitikus hatással rendelkezik. 1. Szekrétum-stimuláló hatás vizsgálata A broncho-váladékoldó hatással rendelkező vegyiiletek fokozzák a fenol-vörös tracheális kiválását (Chronic Bronchitits Research Group. Chinese Medical Journal 3: 259, 1977). A növekvő tracheális fenol-vörös kiválás a broncho-váladékoldó hatás mértéke. Kísérleteinknél ezt a hatást úgy határoztuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületekct orálisan, éber egereknek adagoltuk, majd a következő táblázatban összefoglalt ED50-értékeket a regressziós görbe segítségével meghatároztuk. 192.015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
