192015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-tio-alkil-piridin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 5. példa 4-Hidroxi-6-metil-2-(piridil-3-metiI-tio)-pirimidin előállítása /(5) képletű vegyidet/ A cím szerinti vegyidet előállítását az 1. példában leírtak szerint végezzük, 4-hidroxi-6-metil-2-merkapto-pirimidinből és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból kiindulva. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 168— -169°C. Rp 0,41 (CH2C12 /MeOH 9:1) Kitermelés: 15,8 g (68%) CiiH( jN3OS (233) összegképletű vegyület elemanalízise: számított: C: 56,63, H:4,75, N: 18,01%, mért: C: 56,69, H: 4,89, N: 17,99%,/ 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 6= 2,23 (s) (-CH3) 3H, 4,43 (s) (S-CH2) 2H, 6,07 (s) (aromás-H) 1H, 7,40 (dd) (aromás-H) 1H, 7,87 (m) (aromás-H) 1H, 8,47 (d) (aromás-ll) 1H, 8,70 (s) (aromás-H) 1H ppm. 6. példa 4-Amino-6-hidroxi-2-(6-klór-piridil-3-metiI-tio)-pirimidin előállítása 1(6) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példánál leírtak szerint végezzük, 4-amino-6-bidroxi-2-merkapto-pirimidinből és 6-kIór-3-pikolil-klorid-hidrokloridból kiindulva. A világossárga kristályos anyag olvadáspontja: 227—228 ®C Rp 0,35 (CHjClj/MeOH 9:1) Kitermelés: 11,0 g (41%) 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 6= 4,27 (s) (S-CH2) 2H, 5,00 (s) (>CH) 1H, 6,57 (s) (-NH2) (D20-vaI cserélhető) 2H, 7,43 (d) (aromás-H) 1H, 7,97 (dd) (aromás-H) 1H, 8,53 (s) (aromás-H) 1H ppm. 7. példa 2-{a-Metil-3-piridil-metil-tio)-pirimidin-oxalát előállítása 1(7) képletű vegyület/ A bázis-vegyület előállítását az 1. példánál leírtak szerint végezzük, 2-merkapto-pirimidinből és 3(1- -klór-etil)-piridin-hidrokloridból kiindulva. Az oxalát előállítását a 4. példánál leírtak szerint végezzük. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 115— —116 °C. Rf= 0,71 (CH2CI2/MeOH 95:5 NH3-gőzök) Kitermelés: 10,9 g (31%) Ci4HI4N3OgS (352) összegképletű vegyület elemanalízise: számított: C: 47,73, H: 4,01, N: 11,93%, mért: C: 47,81, H: 3,99, N: 11,92%. 'H-NMR-adatok (dg-DMSO, TMS belső standard): 6* 1,77 (d) ( CH3) 3H, 5,10 (q) (S-CH) 1H, 7,23 (t) (aromás-H) 1H, 7,50 (dd) (aromás-H) 1H, 8,07 (m) (aromás-H) 1H, 8,43 8,93 (m) (aromás N) 4H ppm. 8. példa 2-(a-Metil-6-metil-3-piridil-rnetil-tio)-pirimidin előállítása 1(8) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példánál leírtak szerint végezzük, 2-merkapto-pirimidinből és 3-(l-klór-etil)-6-metil-piridin-hidrokloridból kiindulva. A termék világossárga olaj. Rp 0,39 g (CH2 Cl2 /MeOH 95:5) Kitermelés: 13,4 g (58%) 'H-NMR-adatok (CDC13, TMS belső standard): 5= 1,73 (d) (CH-CH3) 3H, 2,50 (s) (-CH3) 3H, 5,03 (q) ( CH-CH3) 1H, 6,90 (t) (aromás-H) 1H, 7,10 (d) (aromás-H) 1H, 7,70 (dd) (aromás-H) 1H, 8,47 (d) (aromás-H) 2H, 8,67 (s) (aromás-H) III ppm. 9. példa 2-(Piridil-3-metil-szulfinil)-pirimidin-hidroklorid előállítása 1(9) képletű vegyület/ 20,3 g (0,1 mól) 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidint 500 ml metilén-kloridban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 10—15 perc leforgása alatt 300 ml metilén-kloridban oldott 18,1 g (0,11 mól) m-klór-perbenzoesavat. 15 perc reakcióidő után a keveréket 120 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml, ekvimoláris mennyiségben etanolt és sósavat tartalmazó oldattal reagáltatjuk. és a képződött hidroldorid sót éterrel kicsapjuk. A kapott cím szerinti terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 168— - 169 °C. Rp 0,27 (CH2 Cl2 /MeOH 95:5 NH3-gőzök) Kitermelés: 8,2 g (32%) C10HioC1N3OS (256) összegképletű vegyület eiemanalízise: számított: C: 46,97, H: 3,94, N: 16,43%, mért: C: 46,91, H: 3,97, N: 16,25%. 1 H-NMR-adatok (d4-MeOH, TMS belső standard): 5= 4,83 (dd) (SO-CH2) 2H, 7,53-9,27 (m) (aroniás-II) 7H ppm. 10. példa 2-(Piridil-4-metiI-szulfonil)-pirimidin-hidroklorid előállítása /( 10) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását a 9. példánál leírtak szerint végezzük, 2-(piridil-4-metiI-tio)-pirimidinből és m-klór-perbenzoesavból kiindulva. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 165— -166 °C. Rp 0,20 (CH2C12 /MeOH 95:5 NH3-gőzök) Kitermelés: 7,65 g (30%) 1 H-NMR-adatok (d*-DMSO, TMS belső standard): 192.015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
