192015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-tio-alkil-piridin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 előtt alakítunk alkalmas hordozóanyaggal, például steril vagy nem-lá/.keltő vízzel, folyadékkészítménynyé. Inhaláló készítmények előállításánál a találmány szerinti eljárással előállított vcgyületeket nyomás alatti aeroszolos vagy porlasztható készítményekké alakítjuk, amelyeknél a megfelelő vivőanyag például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, dikJór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más alkalmas gáz. Aeroszolos készítmények esetében az egységdózis mennyiségét egy beépített szelep segítségével biztosítjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 4-Arnino-2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin előállítása /( 1) képletű vegyület/ 12,7 g (0,1 mól) 4-ainino-2-merkapto-pirimidint 250 ml etanolban oldunk, és 0 °C-on hozzácsepegtetünk 120 ml vízben oldott 8,4 g (0,1 mól) nátriwn-hidroxidot, majd ezután 100 ml vízben oldott 16,4 g (0,1 mól) 3-pikolil-klorid-hidrokloridot, és a reaícciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket betöményítjükr a maradékot éterben felvesszük, a szerves, fázist 3-szór 100—100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot ecetsav-etil-észterből átkristályosítva nyerjük a cím szerinti terméket. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 119—120 °C. Rp 0,40 (CH2 Cl2 /MeOH 9:1) ' Kitermelés: 12,4 g (57%) CioHj0N4S (218) összegképletű vegyület elem<in£ÜÍZÍS6 ’ számított; C: 55,03, H: 4,62, N: 25,67%, mért: C: 55,14, H:4,63, N: 25,80%. ’H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 6= 4,33 (s)(S-CHa) 2H, 6,17 (d) (aromás-H) 1H, 7,00 (s) (NH2, D2 O-val cserélhető) 2H, 7,33 (dd) (aromás-H) 1H, 7,83 (m) (aromás-H) 1H, 7,93 (d) (aromás-H) 1H, 8,43 (m) (aromás-H) 1H, 8,67 (s) (aromás-H) 1H ppm. 2. példa 4-IIidroxi-2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin előállítása 1(2) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példában leírtak szerint végezzük, 4-hidroxi-2-merkapto-pirimidinből és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból kiindulva. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 167- -168°C. Rr0,31 (CH2C12/MeOH 9:1) Kitermelés: 6,8 g (32%) C)0H»NjOS (213) összegképletű vegyület elemíjnnlí/i Sí* * számított: C: 54,78, H: 4,14, N: 19,16%, mért: C: 54,71, H:4,19, N: 19,22%. 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): ő* 4.47 (s) (-S-CHj) 2H, 6,17 (d) (aromás-H) 1H, 7,37 (dd) (aromás-H) 1H, 7,77-8,10 (m) (aromás-H) 2H, 8,50 (d) (aromás-H) 1H, 8,70 (s) (aromás-H) 1H, 12,66 (s, széles) (-OH) D2 O-val cserélhető, 1H ppm. 3. példa 4-Amino-6-hidroxi-2-(piridil-3-metil-tio)-piriniidin előállítása 1(3) képletű vegyület/ A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példánál leírtak szerint végezzük, 4-amino-6-hidroxi-2-merkapto-pirimidinből és 3-pikoliI-klorid-hidrokloridból kiindulva. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 210— -211 °C. Rp= 0,57 (CH2C12/MeOH 8:2) Kitermelés; 13,3 g (57%) CipHioKíOS (234) összegképletű vegyület elemanalízise * számított: C: 51,27, H: 4,30, N: 23,91%, mért: C: 51,37, H: 4,35, N: 24,03%. 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 5= 4,37 (s) (S-CH2) 2H, 5,03 (s) Ç>=CH) 1H, 6,60 (s) ( NH2) (D2 O-val cserélhető) 2H, 7,33 (dd) (aromás-H), 1H, 7,87 (d) (aromás-H) ,1H, 8,70 (s) (aromás-H) 1H, 11,50 (s) (N-H) (D) O-val cserélhető) 1H ppm. 4. példa 4.6- Diamino-2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin--szukcinát előállítása 1(4) képletű vegyület/ Az eljárás azonos az 1. példánál leírt eljárással, 4.6- diamino-2-merkapto-pirimidint és 3-pikolil-klorid-hidrokloridot alkalmazva kiindulási anyagként. A szukcinát előállítását úgy végezzük, hogy a 4,6-diamino-2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidinből etanolos oldatot készítünk, majd az ekvimoláris mennyiségű borostyánkősavat tartalmazó 10%-os alkoholos oldattal reagdltatjuk, A szukcinát analitikailag tiszta formában képződik. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja: 149— -150 °C. /Rf= 0,22 (CH2C12 /MeOH 95:5 NG3-gőzök). Kitermelés: 15,1 g (43%) Ci4Hj7N50íS (351) összegképletű vegyület elemanalízise: számított: C: 47,86, H: 4,88, N: 19,93%, mért: C: 47,80, H: 4,92, N: 19,81%. 'H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standard): 6= 2,43 (s) (-(CH2>2-) 4H, 4,23 (s) (-S-CH2) 2H, 5,20 (s) (aromás-H) 1H, 6,13 (s) (2-NH2 ) (D2 O-val cserélhető) 4H, 7,27 (dd) (aromás-H) 1H, 7,83 (d) (aromás-H) 1H, 8,43 (d) (aromás-H) 1H, 8,67 (s) (aromás-H), 1H, 12,20 (s, széles) (-COOH) (D2 O-val cserélhető) 2H ppm. 192.015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
