192015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-tio-alkil-piridin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nyösen vizes-etanolos oldatot alkalmazunk, alkáli-hidroxidként a nátrium-hidroxid előnyös. A reakciót célszerűé^ úgy végezzük, hogy a (11) általános képletű tiolátot 0° és 5 C közötti hőmérsékleten a vizes-alkoholos alkáli-hidroxid oldatban feloldjuk, majd hozzáadjuk a szintén vizes-alkoholos, előnyösen vizes-etanolos oldatban oldott ekvimoláris mennyiségű pikolil-klorid-hidrokloridot és a reakciót szobahőmérsékleten 2—6, előnyösen 4 órán át végezzük. Az alkáli-hidroxid sztöchiometrikus feleslegének alkalmazásával a reakció során a szabad bázist nyerjük, amelyet ezután ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savval addíciós sóvá alakítjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m=l cs Rs = szabad elektronpár, a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy ismert módon a (IV) általános kcpletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3 és R* jelentése a fenti — inert oldószerben, mint például halogén-szénhidrogcnben, előnyösen metilén-kloridban, ekvimoláris mennyiségű oxidálószerrel, mint például káiium-permanganát, hidrogén-peroxid vagy m-klór-perbenzoesav, előnyösen m-klór-perbenzoi.sav, reagáltatjuk. A reakciót 20 ° és 30 °C, előnyösen 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, az m-klór-perbenzoesav ekvimoláris mennyiségét metilén-kloridban oldva kb. 10-15 perc leforgása alatt csepegtetjük a reakcióelegyhez. A reakció eredményeképpen kapott (V) általános képletű vegyület kinyerését ismert módon végezzük. A szabad bázist a fentiekben már említettekhez hasonlóan, alkalmas savval gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs= rövidszénláncű alkilcsoport cs X“= balogomon a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy ismert módon a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — acetonban ekvimoláris mennyiségű rövidszénláncű alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal, egy órán át visszafolyatás mellett reagáltatjuk. A kapott (I) vagy (VI) általános képletnek megfelelő vegyület — a képletekben Rí —Rs, m és X jelentése a fenti — kinyerését úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, majd a maradékot alkoholból, előnyösen izopropanolból átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepően megnövekedett broncho-váladékoldó és mukohtikus hatást mutatnak, így gyógyászati felhasználásukkor az ismert hatóanyagoknál kisebb mennyiségben alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél antiphlogisztikus hatás is kimutatható. Ezt a hatást például azoknál a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknél tapasztaltuk, amelyek képletében Rj, R2 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és Rj mindegyike a pirimidin-gyűrű 4-es, ill. 6-os helyzetében kapcsolódó aminocsoport, R3 és R* mindegyike hidrogénatom, R5 jelentése szabad elektronpár és m értéke 0, valamint a pirimídin-tio-alkil-csoport a piridincsoport 3-as helyzetében kapcsolódik. Ezeket a vegyületeket antiphlogisztikus hatásuk révén gyulladásgátló szerként alkalmazhatjuk, A találmány oltalmi körébe tartozik a broncho-váladékoldó és mukoiitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák a szokásos hordozó- és segédanyagokkal elkeverve. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmasak a legkülönbözőbb légúti, így például akut és krónikus megbetegedések kezelésére, valamint a légutak sebészeti beavatkozásokat követő kezelésére, minden olyan esetben, ahol a légúti nyálka folyósítása szükséges. A találmány szerinti készítményeket előnyösen orálisan adagoljuk. Napi orális adagja szokásosan 0,01—0,2, előnyösen 0,02—0,1 g közötti mennyiség, amelyet egy adagban, vagy több kisebb adagra elosztva adagolhatunk. Egyes esetekben szükséges lehet a fenti adagoktól eltérni, éspedig a kezelendő személynek a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenységétől, annak kiszerelési formájától, az adagolás módjától, gyakoriságától függően. így előfordulhat, hogy a fenti mennyiségeknél kisebb mennyiségek adagolása is elegendő, míg más esetekben a felső határ túllépése is szükségessé válhat. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén az adagot több kisebb adagra osztva alkalmazzuk •Orális adagolású készítményeket például kapszulák formájában állíthatunk elő, Ezeket a szokásosan alkalmazott eljárások szerint, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, ill. kötőanyagokkal állítjuk elő. Ilyenek például az előgélesített kukoricakeményítő, a polivinil-pirrolidon, vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz. Töltőanyagként használhatunk laktózr, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-foszfátot, csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot, talkumot vagy kovasavat, szétesést elősegítő anyagként burgonyakeményítőt vagy nátrium-keményítő-glikolátot, nedvesítőszerként nátrium-lauril-szulfátot és a kapszulákat a szokásosan alkalmazott módszerekkel bevonattal is el lehet látni. Orális adagolású folyadékkészítményeket előállíthatunk például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában, vagy olyan porkészítmények formájában, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt a megfelelő folyadékkal (vízzel vagy más oldószerrel) elkeverve alakítunk folyadékkés/ ítményekké. A folyadékkészítmények előállítását a szokásos eljárások szerint végezzük, szuszpendálószerkent például szorbit-szirupot, metil-cellulózt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószerként például lecitint vagy acaciát, nem-vizes hordozóként például mandulaolajat, olajos észtereket, vagy etil-alkoholt, konzerválószerként például metil- vagy propil-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat alkalmazhatunk. Bukkális adagolású készítményeket tabletták vagy szopogatható pirulák formájában állítunk elő, a szokásosan alkalmazott eljárások szerint. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk parenterális adagolású - injekció vagy infúzió - készítmények előállítására is. Az injekciókészítményeket előállíthatjuk egységdózisok, például ampullák, vagy több adagot tartalmazó kiszerelési formában Is, konzerválószer egyidejű hozzáadása mellett. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes emulziók formájában is, amelyek még tartalmazhatnak szuszpendáló-, stabilizáló- vagy diszpergálószereket is. A hatóanyagot porkészitménybe is foglalhatjuk, amelyet azután közvetlen a felhasználás 192.015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
