192013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol-észter-származékok előállítására
1 2 18-dehidro-apovinkaminot-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidrokloridot kiszűrjük, kevés hideg 1 n sósavval mossuk, majd szobahőmérsékleten levegőn kiterítve, később exszikkátorban száritóanyag fölött, csökkentett nyomáson állandó súlyig szárítjuk. A kristályos termék 0,86 e Ü.48 mmól, 81%). összegképlete C30H3 1 02N3 .HCl, móltömege- 581,5. Olvadáspontja: 108-110 °C, UV-spektrum (metanolban): XL = 214, 263 és 338 nm. TMax 4. példa 18í5-0-acetoxi-apovinkaminol-acetát A) 18)3-Hidroxi-apovinkamin Kiindulási anyagként az ismert [lásd: Tetrahedron Letters 35, 957 (1979)] 180-hidroxi-vinkamint használjuk. 11,1 g (30 mmól) 180-hídroxi-vinkamint 200 ml absz. kloroformban oldunk, majd — hangyasav hozzáadása után acetil-kloriddal - dehidratáljuk. A reakcióelegyet feldolgozva, bepárlási maradék formájában 11 g nyersterméket kapunk, melyet 150 ml olyan absz. etanolban oldjuk, amely 2 g frissen készített nátrium-etilátot tartalmaz és 1,5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A dezacetilezett keveréket 20 ml-re bepároljuk, 200 ml jeges vízre öntjük és ötször 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 50 g alumíniumoxid-oszlopon átfolyatva derítjük. Az abszorbenst benzollal öblítjük. A derített benzolos oldat bepárlási maradékaként 9,37 g tiszta 18/3-hidroxi-apovinkamlnt kapunk (26,6 mmól, 88,6%). Az amorf bázis [n]f)0= + 134° (kloroformban), összegképlete (MS alapján) C21H2403N2, móltömege 352. , A bázist 1 n sósavval kezelve a bázis kristályos hidrokloridját állítjuk eló'. összetétele: C21 H2403N2‘ .HC1, olvadáspontja 120-122 °C, [a]jj°=* 100 0 (etanolban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): = = 204, 229,274 és 314 nm. TM B) 180-Hidroxí-apovinkamínol és hidrokloridja 7,0 g (20 mmól) 180-hidroxi-apovinkamint az l.B) példában leírtakkal azonos módon — absz. éteres oldatban lítium-alumínium-hidriddel — redukálunk. Bepárlási maradék formájában 6,15 g 18|3-hidroxi-apovtnkaminol-bázist kapunk (19 mmól, 95%), melyet benzolból átkristályosíthatunk. A termék olvadáspontja 105 °C (bomlik), összegképlete C2 0H2 4 02 N2 móltömege 324. 1 n sósavas oldatából előállított kristályos hidrokloridja C2 n H2 4 02 N2 .HC1 összetételű, olvadáspontja 190—192 C (bomlik), UV-spektruma (metanolban): kjriax = 224, 256, 301 és 312 nm. C) 18ű-0-acetoxi-apovinkaminol-acetát 1,62 g (5 mmól) 1 80-hidroxi-apovinkaininolt 50 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 2 ml absz. piridint, 1,6 g (20 mmól) acetilkloridot és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Ezután az oldatot 200 ml jeges vízre öntjük, a vizes fázist lűgosítjuk és a két fázist többször összerázzuk. A vizes fázist elkülönítve újabb kétszer 30 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos fázisokat 20 ml vízzel kírázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradék 1,75 g amorf anyag, amit benzolban oldunk és 10 g alumíniumoxidon átfolyatjuk, »ilyen módon derítjük. A benzolos eluátum bepárlási maradéka 1,6 g (3,92 mmól, 78%) tiszta 180-acetoxi-apovinkaminol -acetát bázis, amely alkoholból kristályosítható, öszszegképlete móltömege 408, olvadáspontja 122—124 C, [a]p = *18° (kloroformban, c= =0,5). UV-spektrum (metanolban): X__v = 223, 251, 301 és 311 nm. TMax 5. példa 180-Hidroxi-apovinkaminol-acetát 1,62 g (5 mmól) 18/3-hidroxi-apovínkaminolt 0,66 g (8,4 mmól) acetilkloriddal acilezünk az 1/C. példában leírt módon. A termékelegyet 100 g Brockmann-II aktivitású alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, benzol és etanol 98:2 térf. arányú elegyével. Az első ilyen összetételű 500 ml eluátumfrakció bepárlási maradékaként 0,17 g (0,46 mmól, 93%) 18/?-acetoxi-apovinkaminoIt kapunk. A következő 500 ml eluátumfrakció bepárlási maradéka 0,85 g (2,32 mmól, 46,5%) 18/3-hidroxi-apovinkaminol-acetát. Összegképlete C22H2603N2, móltömege 366, [a]j) = —20 metanolban c=0,5) UV-spektruma (metanolban): 225,257, 302 és 313 nm, 6. példa A) 180-Hidroxi-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxibenzoát 2,27 g (7 mmól) 18ß-hidroxl-apovihkaminolt 1,10 g (14 mmól) 3,4,5-trirnetoxi-benzoilldoríddal acilezünk a 2. példában leírt módon. A termékelegyet 100 g alumíniumoxlddal töltött kromatográfiás oszlopon frakclonáljuk. Benzolos eluáciő után benzol és etanol 98:2 térf. arányú elegyéve! 1,05 g (2,03 mmól, 29%) 18/3-hidroxi-apovinkamjnol-trimetoxlbenzoátot, majd 1,34 g (4,14 mmól, 59%) változatlan kiindulási anyagot eluáiunk. A 180-hidroxi-apovinkaminol-triinetoxibenzoát amorf termék, [a]^0 = 0° (metanolban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): \max = 215, 258, 301 és 312 nm. összegképlete C3oH34OfiN2, móltömege 518. B) 180-Hidroxi-apovinkamfnoI-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát-hidroklorid 0,5 g(l mmól) 18í3-hidroxi-apovínkamínol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot 2,5 ml etanolban oldunk enyhe melegítés közben, majd hozzáadunk 15 ml n sósavat és hűtőszekrényben állni hagyjuk 24 órán át. Az oldatból kristályos .formában felváló 180-hidroxi-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 trimetoxibenzoát-hidrokloridot szűrjük, kevés 1 n sósavval öblítjük, majd levegőn szétterítve és végül exszikkátorban, csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. A kristályos termék 0,46 g (0,83 mmól, 83%). összegképlete C3oH3406N2.HC1, móltömege 554,5. Olvadáspontja: 145—146 °C. UV-spektrum (metanolban): 1^^= =215, 257, 299 és 312 nm. [a]k°= +143 0 (metanolban, c=0,5). 7. példa 17,18-Dehldio-apovinkaminol-p-nltro-benzoát 192.013 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
