192013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol-észter-származékok előállítására
1 2 192.013 5,0 g 17,18-dehidro-apovínkaminolt (16,3 mmól) (lásd 183.323. sz. magyar szabadalmi leírást) 30 ml absz. piridinben oldunk, hozzáadimk 4,5 g (24 mmól) p-nilro-benzoil-kloridot és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 3 órán át. A piridin nagy részét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml jeges vízzel elegyítjük, nátrium-hidroxi-oldattal lúgosítjuk és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldva 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük és benzollal cluálva derítjük. Termékként 5,1 g nyers cím szerinti terméket kapunk, amit 10 ml benzol és 50 ml etanol elegyéből kristályosítjuk. Termék: 4,4 g 17,18- -dehidro-apovinkaminol-p-nitro-benzoát. Összegképlet: C27H2504N3, Ms= 455. Op.: 455 XMdV = 0 °C (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): =227, 260, 303, 314 ntn. 8. példa 18/3-O-palmitoil-apovinkaminol-palmitát előállítása 0,66 g 18/3-hidroxi-apovinkaminolt (2,03 mmól) (lásd 4/B példa) 40 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 2,8 ml absz. piridint és 2,8 g palmitinsavkloridot és az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot azután jeges 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 20 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 g alumíniumoxiddal benzoles oldatban derítjük. A derített oldat bepárlási maradéka 4,58 g palmitát (1,98 mmól, 97%), amit 10 ml acetonból átkristályosíthatunk. Termék: 1,28 g 18/3-0-palmitoil-apovinkaminol-palmitát. összegképlet CS2H*404 N2, MS= 800, op: 56-58 °C, [afD°= 0 6 (kloroformban c= =0,5), UV-spektrum (metanolban): X = 224, 258, 301,312 nm. 9. példa 18/3-O-benzoil-apovinkaminol-benzoát Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy palmitinsavklorid helyett benzoesav-kloridot használunk. Termék: 18(3-0- -benzoil-apovinkaminol-benzoát. összegképlet: C34II3304N2, MS 533, op.: 177-178 °C, [a]2D° = = +59° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): X^ = 224, 257, 301,312 nm. 10. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 18(3-acetoxi-apovinkaminol-acetát 2 g Propilénglikol 50 g Paraffinolaj 26 g Polietilcnglikol 400 5 g Sztearilalkohol 15 g GLícerin-monosztearát 2 g A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladóhőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keve-55 60 1 db rajz rés közben 40—45°C-ra hűtjük. Ezután %z olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott kréniet kihűlésig keverjük. 11. példa 11-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát 1,0 g Triamcinolon acetonid 0,1 g Glicei in-monosztearát 3,0 g Polietilénglikol 400 5,0 g Sztearilalkohol 13,0g Paraffinolaj 24,9 g Propilénglikol 53,0 g  10. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ezúttal két hatóanyagot oldunk a propilénglikolban, 12. példa 9-Niti 0-17,18-dehidro-apovïnkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát 1% Propilénglikol 30% 96%-os etanol 69% A felsorolt anyagok felhasználásával tinctura oldatot készítünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új apovinkaminol-észter-származékok és savaddíciós sóik — ahol a képle ben R, hidrogénatomot vagy nitro-csoportot, R2 1—17 szénatomos alkil-csoport, vagy nitro-csoporttal vagy rövidszénláncű alkoxi-csoport(ok)kal helyettesített fenil-csoportot, R3 hidroxil-csoportot vagy -OR5-csoportot — ahol R5 jelentése 2-18 szénatomos alkanoil-csoport, vagy rövid: zénláncú alkoxicsoport(ok)kal helyettesített benzoil-csoport —, R4 hidrogénatomot jelent, továbbá R3 és R4 együttesen egy vegyérték-kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ez utóbbi esetben Rt jelentése ritrocsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű apovinkaminol-származékot — ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — egy (III) általános képletű savval — ahol a képletben R2 jelentése a fenti - vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük. 3. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű - ahol Rj, Rj, R3 és R4 szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — vegyület vagy annak gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógy szerkészítménnyé alakítjuk. 7
