192013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol-észter-származékok előállítására
1 2 nol 98:2térf.arányú elegyével eluáljuk. Az első eluátumfrakció (mely 5000 ml térfogatú) bepárlási maradéka: 5,4 g (14,2 mmól, 31,7%) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkamin, ami etanolból átkristályosítható. összegképlete C21H21Ö4N3, móltömege 379, olvadáspontja 140—142 C, [ö]q° + 456° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban), Xniax = 217, 247 és 293 nm. / A következő 5000 ml eluátumfrakció bepárlási maradékaként 4,8 g (12,7 mmól, 28%) 1 l-nitro-17,- 17-dehidro-apovinkamint kapunk, amit alkoholból kristályosíthatunk, összegképlete C21Hx1Ö4Nj, móltömege 379, olvadáspontja: 153-154 *C, [a]ß + 81° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): = 218, 258 és 333 nm, B) 9-Nitro-l 7,18-dehidro-apovinkaminol 1.5 g (4 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkamlnt 50 ml absz. etanolban oldunk. 1,5 glítium-bórhidridet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy éjjel állni hagyjuk. Az oldatot 250 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált bázisokat háromszor 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 1,32 g nyersterméket kapunk, amit 150 g Brockmann-II aktivitású alumíniumoxid oszlopon kromatografálunk. Benzol és absz. etanol 98:2 térf. arányú elegyével eluálva egy tisztán 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt tartalmazó frakciót kapunk (térfogata 800 ml), aminek bepárlási maradéka 1,05 g. összegképlete C2 0 H2 j 03 N3, mőltömege 351, [<*]jp° —127° (metanolban, c=0,5), UV-spektruma (metanolban): 217, 279 és 288 nm. C) 9-Nitro-l 7,18-dehidro-ípovinkaminol-acetát 0,9 g (2,8 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovin-kaminolt 60 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 5 ml absz. piridint, 2,4 g acetilkloridot és szobahőfokon állni hagyjuk az elegyet egy éjjel. Ezután az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és keverés közben lúgosítjuk. Szétválasztás után a lúgos vizes fázist még kétszer 40 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentesriátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként 1,04 g (2,65 mmól, 94%) 9- -nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetátot kapunk, amit etanolból kristályosíthatunk, összegképlete Cj2H2 3O4N3, móltömege 393, [a]^0 +88^ (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): \nax" 217, 280 és 287 nm, olvadáspontja 164-166 °C. 2. példa 9-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát 1.05 g (3 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovÍnkaminolt 40 ml absz. benzolban oldunk, hozzáadunk 1 ml absz. piridint, 1,0 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot (4,3 mmól) és az elegyet 40 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet benzollal kétszeres térfogatra hígítjuk és jéggel előre hűtött 20 ml 1 n nátronlúg oldattal kirázzuk. A vizes fázist 40 ml benzollal ismét kirázzuk, az egyesített benzolos oldatokat 30 ml vízzel rázzuk ki és szárítás után 20 g alumíniumorid-oszlopon az 1/B. példa szerint kromatografáljuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátum bepárlási maradéka 0,75 g (1,38 mmól, 46%) amorf 9-nitro-17 18-dehldro-apovinkaminol-trimetoxibenzoát,. Összegképlete C30H31Ö7N3, móltömege 545, ía]|jC +38° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban) XT)lax = 215 és 284 nm. 3. példa 11 -Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-észterek A) 11-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol Az 1. példa A) pontban leírt módon előállított 2,5 g (6,6 mmól) 1 l-nitro-17,18-dehidro-apovinkamint az 1. példa B) pontjában leirt módon, absz. etanolos oldatban (75 ml) lítium-borohidriddel (2,5 g) szelektíven redukáljuk. Feldolgozás után 2,1 g (6 mmól, 90%) amorf tiszta 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt kapunk, összegképlete C20II21O3N3, móltörnege 351, [a]p° = + 55b (metanolban, c=0,5), UV-spektruma (metanolban): = 247, 260 és 340 nm. B) 1 l-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát 1.05 g (3 mmól) 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt az 1. példa C) pontjában leírt módon acetilezve 1,1 g (2,8 mmól) 1 l-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetátot kapunk, amit etanolból kristályosítunk. összegképlete Cí2H2304N3, móltömege 393, [a]|)0 <= -150 0 (kloroformban, c=0,5), olvadáspontja 155—156 °C, UV-spektruma (metanolban) Am„v= = 208, 248 és 259 nm. C) 11 -Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4’,5 ’-trimetoxibenzoát 1.05 g (3 mmól) 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkamtnolt a 2. példában leírtak szerint 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddal acilezve 1,2 g (2,2 mmól, 73%) amorf, tiszta 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot kapunk, összegképlete C30H3 iÖ7N3, móltömege 545, [a]^ = -125° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): = 214, 263 nm. U) 1 l-Nitro-l7,18-dehidro-apovinkaminol-3 ,4’,5’-trimetoxibenzoát előállítása (szabad karbonsavval) 1.5 g (3 mmól) 11 -nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt 80 ml absz, benzolban oldunk, hozzáadunk 0,05 g koncentrált kénsavat és 2,1 g (10 mmól) 3,4,5- -trimetoxi-benzoesavat, majd 5 órán át forralva észteresítünk, miközben a keletkező vizet benzollal azeotróp formában folyamatosan kidesztilláljuk és a távozó benzolt folyamatosan pótoljuk. A továbbiakban mindenben a 2. példában leírtak szerint eljárva 0,7 g (1,28 mmól, 42%) amorf tiszta ll-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoátot kapunk, melynek jellemzői mindenben megegyeznek a 3. példa C) pontjában leírt termék jellemzőivel. E) 1 l-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3\4’,5’-trimetoxibenzoát hidrokloridja 1,0 g 1 l-nitro-n.lS-dehídro-apovinkaminol-S’^’,- 5’-trimetoxi-benzoátot 5 ml etanolban oldunk enyhe melegítés közben, majd hozzáadunk 20 ml n sósavat és hűtőszekrényben az elegyet állni hagyjuk 24 órát. Az oldatból kristályos formában kivált 1 l-nitro-17,-192.013 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
