192013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol-észter-származékok előállítására
1 2 ismert vegyületek leírása a már korábban hivatkozott 183.323,., 183.324., 183.325. és 183.326. lajstromszármi magyar szabadalmi leírásokban található. Az új (II) általános kcpletű kiindulási anyagok előállítását példáinkban részletesen ismertetjük. A (III) általános képletéi vegyületek az irodalomban ismertek. A találmány szerinti acilezési reakciót, szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolanalóg, vagy klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót a (III) általános képletű sav megfelelő származékával, például 3,4,5-trimetoxi-benzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsawal ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifém-karbonátot, aikálifém-hidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat, így például piridint alkalmazhatunk. Ha a reakciót a (III) általános képletű savval, előnyösen 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és fószfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst például alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában ádjuk a termékhez. A sóképzést előnyösen 3—6 pH értéken végezzük. Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressív anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, például krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk. A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit, így például tartarát-sókat is. A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk. Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keverjük. A zsiradék-fázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót. A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-be nzoesa v-me tilésztert. A kapott krém előnyösen 0,25-2,0% hatóanyagot, 45-50% glikolt, 23-27% paraffinolajat, 11—15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz. A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikoris a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk. A hatóanyagból szoluciót is készíthetünk, mely oldószerként például 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat. Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk. Aeroszolos habot például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5—1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy monosztearát, és 25—30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként például freont adunk hozzá. Parnnterális adagoláshoz injekciós oldatot készíthetünk, amikoris a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH- értékét 5-re állítjuk be. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 9-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát A) 9-Nitro-17,18-dehidro-apovinkamin 15 g (45 mmól) 17,18-dehidro-apovinkamint (előállításit lásd a 183.323. lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban) 75 ml jégecet és 75 ml vízmentes acetonitnl elegyében oldjuk, és —5 °C-ra hűtjük. Nitrálószerként 60 ml füstölgő salétromsavat használunk, amit 30 ml jégecettel és 30 ml vízmentes acetonitrillel elegyítünk, és —5 °C-ra hütünk, miközben nitrogéngáz átbuborékoltatásával kiűzzük belőle a nitrózus gázokat. A iehidro-apovinkamin oldatához sós-jeges hűtés és intenzív keverés közben 10 perc alatt egyenletesen becsepegtetjük a nitrálószer elegyet olymódon, hogy a belső hőmérséklet —5 és 0 C között maradjon. Ezt követően a hűtést és a keverést 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 600 g jégre öntjük, és részletekben szilárd nátriumkarbonát óvatos hozzáadásával semelgesítjük. A kivált bázisokat kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként 17,5 g színes nyers báziskeveréket kapunk. A nyersterméket 1 kg szilikagéllel töltött 5 cm átmérőjű kromatográfiás oszlopon benzol és absz. eta-192.013 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
