192013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol-észter-származékok előállítására
1 2 192.013 1. Táblázat Vegyület-kódszám vegyület-név (I) képletben szubsztituensek jelentése Rj Rí Rj R4 UoW) patkány marha- marhaagy agy szív papaverín-hidroklorid-120 100 50 886 (9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát) nitro metil veg> értékkötés 50 n.a. n.a. 887 (ll-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát) nitro metil vegy értékkötés 30 n.a. n.a. 888 (9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) nitro 3,4,5--trimetoxi-fenil vegyértékkötés 30 10 5 889 (11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) nitro 3,4,5- -trimetoxi-fenil. vegyértékkötés 10 5 2 956 (180-O-acetil-apovinkaminol-O-acetát) H metil-O-acetil H 30 30 25 1041 (18/3-hídroxi-apovinkaminol-acetát H metil-hidroxil H 120 100 60 1079 (18/3-hidroxi-apovinkaminoI-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) H 3,4,5-trimetoxi-fenil hidroxil H 5 5 2 n.a.= nincs adat À táblázatból látható, hogy újvegyületeink marha-agyból, marha-szívből és patkány-agyból izolált enzitnen többszörösen hatásosabbnak bizonyultak, mint a referencia-anyagként alkalmazott papaverin. Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinctura, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% hatóanyagot tartalmazó krémeket alkalmaztunk. A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alap-betegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek. A választott betegeket 5-ös csoportokban az úgynevezett plaque módszerrel viszgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placeboval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referencia anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elteijedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone-pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak. A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2-3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1 —6 hét). A hatást három tünet - gyulladás, beszűrődés, és hámlás - megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük. gg A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új apovinkaminol-észter-származékok — ahol 40 a képletben e szubsztituensek jelentéseit a bevezető részben ismertettük — és savaddíciós sói előállítására, olymódon, hogy egy (11) általános képletű apovinkaminol-származékot — ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — egy (III) általános képletű savval — ahol a képletben R3 jelentése a fenti - vagy 45 annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt ésetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás foszfodiészteráz gátló hatású gyógyászati készítmények, elsőéi sorban kóros sejtproliferációval járó bőrbetegségek 0 gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására olymódon, hogy előállított új (I) általános képletű apovinkaminol-származékot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust 55 nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) általános képletű anyagok részben ismertek (amikor Rj jelentése hidrogénatom, vagy nitro-csoport, vagy brómatom és 60 Rj, R, kettős kötést jelentenek), részben újak. Az 3
