192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 192.011 2 11. példa A (p-nitro-benzfl-2-diazo-4-(cisz-l-(2,4-dimeuí<i-benzil)-3-e til4-ox o-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát 2,42 g (5 mmól) a 10. példa szerint előállított (pnitro-benzi])-4-(cisz-l-(2,4-dimetoxi-benz;il)-3-etil-4- oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 0,99 g (5 mmól)p-tozil-azidot és0,69 ml (5 mmól) trietil-amint adunk. Az oldatot 3 órán át keverjük0ÖC- on, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 7:1, 200 pKa). Kitermelés: 2,3 g (90%) cím szerinti vegyület. IR/film/: 2200, 1745, 1720, 1650 cm“1 1 H-NMR(CDQ3): €^1,04 (t, 3H), 1,24-1,82 (m, 2H), 2,42 és 2,67 (2H, AB, Jvic= 7 Hz, 6 Hz, GÄem= 18 Hz), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (s,3H), 3,86-4,20 (m, 1H), 4,16 és 4,36 (2H, AB, J=1 S Hz, 5,33 (s, 2H), 6,36-6,50 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,53 és 8,25 (4H, AB, J=9 Hz). 12. példa (p-nitro-benzö)-(2-diazo-4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát 2,55 g (5 mmóf^a 11. példa szerint előállított (pnitro-benzil)-2-(dazo^-{ l-^Adimetoxi-benziO-cisz-S- etil^oxo^-azetídiniiyá-oxo-butanoát , 5,4 g (20 mmól) kálium-perszulfát (K2S208), 7,2 g (40 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát (Na2 HP04. H20), 30 ml acetonitril és 18 ml víz elegyét intenzív keverés közben forraljuk, míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, a szürletet szétválasztjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Adszorbens: Kieselge G, eluens: diklórmetán-aceton 7:1,200 kPa). Kitermelés: 0,549 g (30,5%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 3280, 2150, 1730, 1700, 1620 cm-\ 13. példa transz- és cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metU- etil)-2-oxo-4-azetidin-karbonsav, valamint a megfelelő ász és transz etilészterek. a) 105,4 g (0,259 mól) dietíl-l-(2,4-dimetoxi-benzfl)-3-(l-metil-etií)-4-oxo-2,2-azotidindikarboxilát) 200 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 18,2 g (0,31 mól) nátríum-klorid és 9,26 ml víz (0,52 mól) jelenlétében addig keverjük (kb. 8 óra), mig a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. (Adszorbesn: Kieselgel 60 F254; eluens: benzol-etil-acetát=6:4). Az elegyet 1000 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, majd kétszer 400 és kétszer 200 ml éterre) kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Így 82,9 g olajat kapunk, mely cisz- és transz-3til-(l-(2,4-dimetoxibenzii)-3-(l-tnetil-etü)-4-oxo-azetidin-karboxilàt) keveréke (cisz és transz észter keveréke). A keverékhez 80 ml etandt adunk és a kapott oldatba 0°C-on 25 ml vízben oldott 6,42 g (0,161 mól) nátrium-hidroxidot csepegtetünk, majd 15 percig 0°Con keverjük. A2 elegyet 500 ml vízre öntjük és 300 ml, majd kétszer 100 ml éténél kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval pH= 1-ig savanyítjuk és 300, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal kiiázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároh juk. 46,6 g (58,6%) transz-l-(2,4-dimetoxi-benzil>3- (2-metil-etil)-2-oxo-4-azetidinkarbonsavat nyerünk, mely éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 16,8 g kristályos transz-karbonsav. Op.: 80-81°C (éter). Elemanalizisa Cj6H21N05 (307,34)összegképletre: számított %: C 62,52, H6,89, N 4,50 talált %:N 4,65. 1 H-NMR/CDCI3):Ja)>93 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,02 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,60- 2,23 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H, J=7 Hz, J=2,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,15- 4,66 (ABq, 2H, J=14 Hz), 6,30-6,55 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J=9 Hz), 8,58 (s, 1H): b) A transz-karbonsav szűrésekor kapott éteres anyalúgot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott 29,7 g bepárlásj maradékhoz (mely a cisz-észter) 80 ml etanolt adunk és hozzácsepegtetjük 4,63 g (0,116 mól) nátrium-hidroxíd 20 ml vízzel készült oldatát majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml vízre öntjük, kétszer 100 ml éterrel kirázzuk, majd «tömény vizes sósavval pH = 1-ig savanyítjuk, és végül háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot (26,2 g) 45 ml toluolból kristályosítjuk. Kitermelés: 20,2 g cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l -me til-etil)-2-oxo-4-azé ti dinkarbonsav. Op.:148-9°C (toluol). Elemanalizis a Cj 6 H2, NOs (307,34) összegképletre: számítót %: C 62,52, H 6,89, N 4,56 talált %: C 62,56 H 7,10, N 4,56 1 H-NMR/CDa3)i'0,92(d, 3H, J=6,5Hz), 1,14 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,85-2,40 (m, 1H), 3,12 (dd, J= 6 Hz, 10Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 402 (d, J= 6 Hz), 4,15+4,63 (ABq, J=14,5 Hz), 6,35-6,53 (m, 211), 7,12 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,05 (s, 1H) c) A cisz- és transz-észter keverékéből (13a) példa) 4 g-ot oszlopkromatográfiásan elvá)asztunk(adszorbens: Kieselgel 60, 0,63-0,200 mm, eluálószer, benzol-aceton=98,2), így 0,59 g cisz-és 1,14 g transz-etil(l-(2,4- dimetoxi-benzíl)-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát)-ot kapunk, 1,89 g vegyes frakció mellett. transz-észter-izomer : 1H-NMR/CDC13). jb,83 (d, 3H, J=6Hz), 0,92 (d, 2H, J= 6Hz), 1,15 (t, 3H, J= 7 Hz), 1,60-2,15 (m, 111), 2,72-2,93 (m, 1H), 3,50 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,08 (q, 2H, J=7 Hz), 4,03+4,53 (ABq, 2H, J=14,5 Hz), 6,20-6,43 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J=9 Hz). cisz-észter-izomer: 1H^ NMR/CDCU):<*0,85 (d, 3H, J=6 Hz); 1,12 (d,3H, J«6 Hz), 1,27 (t, 3H, J=7Hz), 1,75-2,27 (m, 1H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
