192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására

1-192.011

2

3,04 (dd, 1 H, J=6 Hz, J=10 Hz), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (d, 1H, J=6 Hz), 4,21 (q, 2H, J=7Hz), 4,16 +4,56 (ABq, 2H, J=14,5 Hz), 6,30-6,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H J=9 Hz).

A 13. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:

a) 84 g (0,258 mól) dietil-(2,4-dimetoxi-benzil-amino) -malonát)-ot 300 ml benzol és 43,5 ml (0,310 mól) trietil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés és erős keverés közben hozzácsepegtetünk 61,6 g (0,310 mól) 2-bróm-izovaleriánsavkloridot. Fél órát hidegen, majd fél órát szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 200 ml vízzel, 180 ml víz és 20 ml tömény vizes sósav elegyével, majd ismét 200 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2-propanolból kirstályosítjuk.

Kitermelés: 76,9 g (61%) dietil-(N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(2-brónvizova]erü)-amino-malonát).

b) 76,9 g (0,157 mól)-dietil-(N-(2,4-dimetoxi-benzil)N-(2-bróm-ízovaleril)-amino-malonát)-ot 44 ml (0,314 mól) trietil-amin jelenlétében 300 ml vízmentes benzolban 30 órán át forralunk. Az elegyet kétszer 250 ml vízzel, majd háromszor 200 ml híg, vizes sósav-oldattal (víz és tömény sósav 8:2 arányú elegye), majd ismét 250 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott termék lassan kristályosodik. ^

Kitermelés: 62,2 g (97%) dietil-(l-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(l-metiJ-etil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxi-Elemanalizis a C2 ] H29N07 (407,45) összegképletre: számított%: C 61,90, H 7,17, N 3,44 talált %: C61,77, H 7,2), N 3,20.

1 H-NMR(CDQ3):</0,96 (d, 3H, J*6 Hz), 1,11 (d, 3H, J=6 Hz), 1,12 (t, 3H, J=7Hz), 1,20 (t, 3H, J=7 Hz)

1,87-2,30 (m, lH,3,49(d, 1 H, MO Hz), 3,76 (s, 6H) 3,85-4,30 (m, 4H), 4,48+4,58 (ABq, 2H, M5 tfe),

6,30-6,50 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J=9 Hz).

14. példa

(cisz-1-(2,4-dime toxi-benzil)-3-(l-metil-etil )-4-oxo- 2-azetidinil)-ecetsav

3,07 g (10 mmól) a 13bf példa szerint előállított cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzü)-3-(l-metil-3til)-4-oxo-2- azetidinkarbonsavat a 2. példában leírt módoncisz-4- (diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l-metil-etil)-2 -azetidinonná alakítunk, majd azt 100 ml peroxidmerv tes tetrahidrofuránban oldjuk és 50 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot a diazo-acetil-származék elfogyásáig besugározzuk A besugárzást merülőlámpás, pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában végezzük. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, majd a vizes maradékot vízzel 150 mi re hígítjuk és 4 ml 10 9^os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk A lúgos elegyet háromszor 30 ml diklór-metánnal kirázzukjnajd a vizes fázist tömény sósavval pHf2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,64 g (20%) fehér, kristályos cím szerinti vegyület.

IR/KBr/: 3500-2400, 1735,1695 cm-1

‘H-NMR/CDCla):^! (d, 3H, J=é Hz), 1,17 (d, 3H, J= 6 Hz), 1,7—2,2 (m, 1H), 2,57,2,75 (2H, ABX, Jg=12 Hzí JVic= 7 Hz), 6 Hz), 2,94 (dd, 1H, J=5,6 Hz),

3,75 (s, 6H), 3,98 (q, 1H, J=5,6 Hz), 4,13,4,46 (2H, AB, M5 Hz), 6,32-6,5 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 8,59 (s, 1H diffúz).

15. példa

Benzhidril-(císz-3-(l-metíl-etil)-4-oxo-2-azetidin> acetát

3,21 g (10 mmól (cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(l -metil-etil)-4-oxo-2-azetidinilj-ecetsav 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmól) difenrl-diazo-metánt adunk és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk A maradékhoz 55 ml acetonitrilt 36 ml vizet, 10,8 g (40 mmól) dikálium-perszulfátot (K2S208) és 14,4 g (80 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot (Na2HP04.2H20) adunk, majd az elegyet a kiindulási anyag elfogyásáig keverjük és forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük a kétfázisú szürletet szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 20 ml eiilacetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorberft: Ktesèlge G, eluens: diklór-metán-aceton 10:0,5, 200 kPa).

Kitermelés: 1,18 g (35%) cím szerinti vegyület.

Op.: 128°C (etanol)

IR/KBr/: 3250, 1750, 1735 (váll) cm"1

1H NMR/CDCl3):<íO,9 (d, 3H, J=7 Hz), 1,16 (d, 3H, J=7Hz), 1,75-2,18 (m, 1H), 2,65 és 2,99 (2H, ABX, Jgem*17 Hz, Jvic=10 Hz) és 4,5 Hz), 2,93 (dd, 1H, J= 5 Hz, 10 Hz), 4,03 (ddd, 1H, J=10 Hz), 6 Hz, 5,0 Hz), 5,98 (s, 1H, diffúz), 6,92 (s, 1H), 7,3 (s, 10H).

16. példa

(cisz-3-(l-metü-etil)-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav

3,37 g (10 mmól) a 15. példa szerint előállított benzhidril-(cisz-3-( 1 -metil-etil)-4-oxo-2-azetidinü)-acetát-ot 80 ml vízmentes etanolban 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátorral hidrogén atmoszférában a hidrogén fogyasztás megszűntéig keverünk A katalizátort kiszűrjük, a szürletet hidegen bepároljuk A bepárlási maradékot 100 ml vízmerftes éterrel eldörzsöljük. Az elegyből állás közben hidegen fehér kristályos anyag válik ki, mely a spektroszkópiai adatok szerint megfelel a cím szerinti vegyületnek. IR/KBr/: 3250,1720, 1670 cm-1.

17. példa

(p-nitro-benzü)- -2-diazo-4-(cisz-3-(l -metil-etil)-4- oxo-2-azetidinil>3-oxo-butanoát

1,11 g (6,5 mmól) a 16. példa szerint előállított (cisz-3-(l-metil-etü)-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav, 35 ml absz. acetonitril és 1,18 g (7,15 mmól) 98%-os karbo* nil-üiimidazol elegyét szobahőfokon 30 percig keverjük. A keletkező oldathoz 1,79 g (7,15 mmól) magné5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7