192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 192.011 2 elreagálásáig. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet hidegen bepároljuk, a maradékot éterrel (60 ml) eldörzsöljük. (Az elegybó'l állás közben további fehér kristályos anyag vált ki). A kristályos terméket szűrjük, éténél mossuk. Kitermelés: 1,13 g (72%) cím szerinti vegyület. Op.: 188-90 C (bomlik). IR/KBr/: 3500-2500, 3300,, 1730, 1710 cm“1 'H-NMR(CDQ3+DMSO): o 1,06 (t, 3H), 1,32— 1,95 (m, 2H), 2,52-2,64 ddd (2H, Jcjenrl8 Hz, Jvic =8,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02-3,32 (m, 2H), 4,04 (t, 1H, J= 8,5 Hz és 6,0 Hz), 6,63 (s, 1H). 6. példa (p-nitro-benzil)-(4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)- 3-oxo-bután oá t) 0,47 g (3 mmól) az 5. példa szerint előállított 3 etil-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav, 20 ml absz. acetonitril és 0,535 g (3,3 mmól) karbonil-diimidazol elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 0,825 g (3, 3mmól) magnézium-(p-nitrobenzil)-malonátot adunk és a keverést további 12 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml 0,5 n vizes sósav-oldattal keverjük, majd elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer kirázzuk 25 ml diklór-me'ánnaL Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 3%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ki rázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék éterrel kristályosodik. Kitermelés: 0,45 g(45%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 3220, 1740, 1720 (váll). 1520, 1360 cm"1. 7. példa (p-nitro-benzil)-(2-diazo-4-(cisz-3-etil-4-oxo-2-aze-tidinil)-3-oxobutanoát) 1,67 g (5,0 mmól) a 6. példa szerint előállított pnitro-benzü)-(4-(cisz-3-eti]-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxobutanoát) 17 ml absz. etilacetáttal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 0,76 ml (5,5 mmól) trietil-amint és 1,08 g (5,5 mmól) tozil-azidot adunk. Az oldatot 3 órán át jeges hűtés közben keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metános oldatban oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselge G, eluálószer: diklórmetán-aceton 10:1, nyomás 200 kPa). A termék éterrel kristályosodik. Kitermelés: 1,08 g (60%) cím szerinti vegyület. Op.:122°C. IR/KBr/: 3280, 2150, 1730, 1700,1 620 cm-1 fH—NMR(CDCl3):<fl,06 (t, 3H), 1,36-1,94 (m, 2H), 2,98 és 3,32 ddd (2H, Jgem*-18 Hz, Jvicf9,8 és 4,4 Hz), 3,08-3,34 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,55 d és 8,25 d (4H, Jab=9 Hz). 8. példa (p-nitro-benzil)-(cisz-3,7-dioxo- 6-etü-l -azabiciklo (3,2,0)-heptán-2-karboxilát) 0,360 g (1 mmól) a 7. példa szerint előállított pnitro-benzilH2-diazo-4-(cisz-3-eitl-4-oxo-2-azetidinil) -3-oxo-butanoát) és 36 ml absz. toluol elegyét 100° C-on keverjük és hozzáadunk 0,04 g dirodium-tetraace tatot (RhjíOAc)*). A 100°Gon történő keverést a kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk (2 óra). Az elegyet forrón szűrjük, majd szárazra pároljuk. A termék éterrel kristályosodik. Kitermelés: 0,304 g (94%) cím szerinti vegyület. Op. 120—4&C. IR/KBr/: 1760 (váll, 1745, 1520,1350 cm-1. 9. példa (p-nitro-benzil)-(cisz-3-(2-acetilamino- etiltio)-6- etil-7-oxo-l-azabicildo (3,2,0) hept-2-én-2-karboxilát) 1,328 g (4,0 mmól) a 8. példa szerint előállított pnitro-benzil-(cisz-3,7-dioxo-6-etil-l-azabiciklo (3,2,0) heptán-2-karboxilát) 6 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához keverés közben 0°C-on 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint adunk, 5 perc keverés után 0°C- on 0,91 ml (4,4 mmól) difenil-foszforsavklorid 4 nil vízmentes acetonitriles oldatát adjuk, az elegyhez majd további 10 percig keverjük ezen a hőfokon hűtés nélkül, majd visszaír ütjük 0°Gra és 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint és 0,46 g (4,4 mmól) N-acetil-ciszteamint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra keverés után 10 órát hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot kromátografáljuk. (Adszorbens: Kieselge G., eluálószer: diklór-metán-aceton 7:3, nyomás 200 kPa). A termék metanolból kristályosodik. Kitermelés: 0,693 g (40%) cím szerinti vegyület. Op.: 153°C. IR/KBr/: 3320, 1760,1695,1645 cm-1 1 H-NMR/CDQj). <*1,05 (t, 3H), 1,43-1,92 (m, 2H), 1,97 s. 3H), 2,84-3,7 (m, 7H). 4,15-4,45 (m, !H), 5,22 és 5,50 92 H AB, J=14 Hz), 5,98 (s, 1H, diffúz), 7,67 és 8,23 (2H, AB, J= 9 Hz). 10. példa (p-nitro-benzil)-4-(cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát 2,46 g (8,0 mmól) a 3, példa szerint előállított cisz -( l-(2,4-dimetoxi-benzi])-3-etil-4- oxo-2-azetidinil)ecetsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,45 g (8,8 mmól) 98%-os karbonildiimidazolt adunk és a keveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 2,20 g (8,8 mmól) magnézium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és az elegyet 20 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az alegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml 0,5 n vizes sósav-oldat keverékével felvesszük, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist 75 ml diklór-metánnal kirázzük. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml 3%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 7:1, 200 kft). Kitermelés: 1,97 g(51%) cím szerinti vegyület. IR/film/: 1750, 1720, 1610, 1590,1530, 1350 cm“1 1H-NMR/CDa3):<fi,02 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,18- - 1,90 (m,2H). 2,68és2,86ddd(2H,Jgem=18Hz, Jvic =6,0 és 7,0 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,85-4,12 (m, 1H), 3,0 -3,25 (m, 1H), 4,12 és 4,36 dd (2H, AB, J=14,9 Hz) 5,26 (s, 2H), 6,36-6,52 (m, 2H), 7,13 (d, fH), 7,53 és 8,24 dd(4H, AB, J=9 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
