192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 192.011 2 számított %: C61.42, H6,53, N 4,78 talált %: C 61,12, H 6,46, N 4,96. 1 H-NMR/d>a3):íl,03 (t, 3 H, J= 7Hz), 1,44-2,0 (m, 2H), 3,29 (dt, 1 H J= 6 Hz és 7 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,05 (d, 1H, J=6 Hz), 4,18+4,64 (ABq, 2H, J* 14 Hz), 6,30-6,53 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=9 Hz), 9,38 (s, 1 H). A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 30 g (0,092 mól) dietil-(N-(2,4-dimetoxi-benzil)amino-malonát)-Qt, melyet a 181 186 sz. magyar (= BE 891 687) szabadalmi leírás szerint állítunk elő, 90 ml benzol és 15,6 ml (11,2 g; 0,111 mól) trietilamin elegy ében oldunk és külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 20,5 g (0,111 mól) 2-bróm-vajsavkloridot. Fél órán át hidegen,majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 2x20 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos anyalúgokhoz 31,2 ml (22,4 g, 0,222 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen kiszűrjük. Az anyalúgot 100 ml vízzel, 2x100 ml híg sósavval (90 ml víz + 10 ml sósav elegye), majd 2x100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 31,5 g (87%) dietil-(l-(2,4-dimetoxibenzil)- 3-e til-4- oxo- 2,2-aze tid indikarboxilá t). Op.: 69° C (benzol-petroléter). Elemanalizis a C20H27NO7 (393,43) összegképletre: számított%:C61,05, H6,92,N 3,56 talált % : C 61,30 H 7,06, N 3,63. 1 H-NMR(CDG 3):<íl,05 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, 3=7,2 Hz), 1,55-1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, nagyon kis másodlagos felhasadás is van); 4,19 (q, 2H, J= 7,2 Hz), másodlagos felhasadás: 1,2— 1,6 Hz), 4,40 + 4,60 (ABq, 2H, M5,4 Hz), 6,35-6,5 (m,2H), 7,13 (d, 1H, J= 10 Hz)................ 2. példa cisz-4-(diazo-acetil)-1 {2,4-dimetoxi-benzil) -3-etil- 2-azetidinon 14,65 g (50 mmól) az 1. példa szerint előállított dsz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-eti]-4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint, majd 5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór -formiát)-ot adagolunk. Az elegyet -15°C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd argon gáz atomoszférában a képződött trietil-amin sót kiszűrjük. A szürlethez 22,5 g( 155 mmól) N-metil-N-nltrozo-karbamidból készített diazometán 230 ml hideg éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra elteltével az elegyet szárazra pároljuk. A maradék diklór-metános oldatát kromatografáljuk. (Adszorbens: Kieselgel G; eluálószer: diklórmetán-aceton 10:0,5;nyomás: 200 kPa). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 7,93 g (50%) cím szerinti vegyület. IRÍKBr): 2200, 1750,1630 cm“1. * H—NMR(CDCI3): fi,02 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,38 -1,86 (m, 2H), 3,23 (t, 1H, J= 6 HZ, J= 7,9 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,91 (d, 1H, 6Hz), 4,08 és 4,64 (2H, AB, JaB=14,3 Hz), 5,36 (s, 1H), 6,38-6,52 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J= 9 Hz). 3. példa (cisz-l-(2,4-dimeoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-ecetsav 3,17 g (10 mmól) a 2. példa szerint előállított cisz- 4-(díazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-2-azetidinon 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyével készült oldatát a diazo-acil-származék elreagálásáig merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt és a vizes maradékot vízzel 150 ml-re hígítjuk, 4 ml 10%-os vizes nátriumhiroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék éterrel kristályosodik. Kitermelés: 1,87 g (61%) cím szerinti vegyület. Op.: 149 C. IRÍKBr): 3500-2500,1730,1700 cm'1 ' ’ H—NMR(CDC13): síi ,03 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,45- 1,85 (m, 2H), 2,47 és 2,70 (2H, ABX, Jgenf 17 Hz, Jvi<f8,5 és 5,5 Hz), 3,12 (ddd, 1H J=8,5 ,7,0 és 5,0 Hz), 3,78 (s, 6H), 3,9 (dt, 1H, J=8,5 és 5,5 Hz), 6,36 -6,52 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, 9,0 Hz). 4. példa Benzhidril-(cisz(3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-acetát 3,07 g (10 mmól) a 3. példa szerint előállított (cisz -l-(2,4-dimetoxi-benzii)-3-etil-4-oxo-2-azetidini])-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,94 g (10 mmól) difenil-diazo-metánt adtunk és az elegyet a gázfejlődés megszűntéig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 55 ml acetonitrilt, 36 ml vizet, 10,8 g (40 mmól) dikálium-perszulfátot (K2S2 Og) és 14,4 g (80 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát dihidrátot (Na2 HP04,2H20) adunk és az elegyet a kiindulási anyag elfogytáig keverés közben forraljuk Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük. A kétfázisú szürletet szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04), bepároljuk. A bepárlási maradék dildór-metános oldatát oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorben: Kieselge G., eluálószer: diklórmetán-aceton 7:1, nyomás 200 kPa). A termék éterrel eldörzsölve kristályosodik Kitermelés: 1,75 g (54%) cím szerinti vegyület. Op. : 87° C. IRÍKBr): 3250, 1750, 1730 cm-1. ' H-NMR(CDQ3): í 1,03 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,23 (m, 2H), 2,59 és 2,77 ddd (2H, W18 Hz, Jin=8,5 és 6 Hz), 6,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,3 (s, 10H). 5. példa (cisz-3-etil-4-oxo-azetidinil)-ecetsav 3,23g(10mmól) a4. példa szerint előállított benzhidril-(cisz-(3-etil-4-oxo-2-azetidinil)-acetát), 100 ml absz.etanol és 0,35 g 10%-os csontszenes Pd elegyét hidrogén atmoszférában keverjük a kiindulási anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
