192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 192.011 2 letű új azetidinon-karbonsav-származékká. A találmány szerint ai) vagy a2) eljárás értelmében a VI1I általános képletű új vegyületet először valamely karboxilcsoport aktivátorral, majd diazometánnal reagáltatjuk az új II általnos képletű vegyületekké. A karboxilcsoport bármely, a /Jlaktám-gyűrűvel kompatibilis aktivátorral reakcióképessé tehető. Legcélszerűbb mód az aktiválásra a vegyes anhidríd képzés, pl. etil-(klór-formiát)-tal valamely savkötő, célszerűen egy tercier amin jelenlétében. A reakcióban képződött tercier-amin-sót szűréssel eltávolítjuk, és az aktivált karbonsavszármazékot ezután valamely inert szerves oldószerben diazo-metánnal reagáltatjuk. A diazo-metán fölösleget pl. ecetsavval megbontjuk és a kapott terméket kívánt esetben oszlopkromatográfiás vagy fáziscserés módszerekkel tisztítjuk. A találmány szerinti aj) a2) vagy a3) eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyülettel ezután diazoketon átrendeződést (Wolff-átrendezó'dés) végzünk A diazoketon átrendeződést víz jelenlétében végezve közvetlenül R2 helyén OR3 csoportot (ahol Rrhidrogénatom) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az átrendeződést alkanol jelenlétében is végezhetjük, majd ezt követő hidrolízissel állítjuk elő az Rä helyén —OR3 csoportot (ahol R3 = H) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet. A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya fénnyel való besugárzással, termikus behatással, vagy az előzök kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénnyel való besugárzás bizonyult a legelőnyösebbnek. A besugárzást pl. fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük víz és adott esetben valamely inert szerves oldószer jelenlé tébea A kapott terméket bepárlással és/vagy fáziscserés módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, és szükséges esetben pi. átkristályosítással tisztíthatjuk. Az így kapott 1 általános képletű vegyületek kívánt esetben további 1 általános képletű vegyületekké alakíthatók. Az egyik megoldás, hogy az R2 = OH vegyületet difenil-diazometánnal a megfelelő 1 általános képletű benzhidril-észterré alakítjuk, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet az 5, 6, 7. ill. 16. és 17. példák szerint, vagy a 20, 21. példák szerint (p-nitro-benzil)- 2-diazo-4-(cisz-3-(Rl >4-oxo-2-azetidinil)-3-oxo-butanoát -tá alakítjuk, ahol Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport, nevezetesen cisz-PS-5 előállítása esetén R1 = etil, és cisz-RS-6 előállítása esetén R1 * izopropíl-csoport. A másik megoldás, hogy az RJ =OH I általános képletű vegyületet karboxilcsoportján aktiváljuk, majd (p-nitro-benzil)-malonát sójával reagáltatjuk R2 helyén -C/R4/2-COOPNB csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté (R* » hidrogénatomés PNB = p-nitro-benzil-csoport). A kaboxilcsoportot bármely a píaktám gyűrűvel kompatibihs aktivátorral kezelhetjük, melyek közül a karbonil-dilmidazol bizonyult a legalkalmasabbnak. Az előzőek szerint előállított I általános képletű vegyületet ezután valamely tercier-amin, így tri-izoprópíL, vagy tríetü-amin jelenlétében valamely szulfonsavaziddal, így mezil-azlddaL p-metoxikarbonil-benzolszulfonsavaziddal, vagy előnyösen tozil-aziddal reagáltatjuk és a kapott olyan T. általános képletű vegyületet, melyben R2 — C/R4/j — COOPNB — ahol R4 nitrogénatom és PNB p-nitro-benzilcsoport - kinyerjük. Az így kapott vegyületből az R védő csoportot eltávolítva (12. példa) ugyancsak (p-nitro-benzil)- 2-diaz0-4-(cisz-Ű-ÍR1 )-4-oxo-2-azetídinil) -3-oxo-butanoát -ot kapunk. ’ • Az így kapott vegyület diródium-tetracetáttal éa 8.f és 18. példa szerint, majd difenii-foszforsav-kloriddal és N-açetil-ciszteamlnnal a 9. és 19. példa szerint alakítható a p-nitro-benzil-csoporttal védett cisz—RS-5 il. PS'6-antibiotikumokká. A kapott védett termékek ismert redukciós módszerrel alakíthatók PS-5 ill. PS-6-tá. A találmány közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük,anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa *». transz- és cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzü)-3-etil-2-oxo-4- azetidinkarbonsav a) 82,5 g(0,21 mól) dietil-(l-(2,4-dímetoxí-benzil) -3-et.il-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát)-ot 100 ml dimetü-sz ulfoxidbanoldunk és az oldatot 14,7 g (0,252 mól) nátrium-klorid és 7,56 g (0,42 mól) víz jelenlétében addig keverjük (kb. 8 óra) míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás módszerrel már nem mutatható ki (Adszorbens: Kieselgel 60, FÎS4; eluens: benzol :etil-acetát=6:4). Az elegyet 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, majd 300 ml és 2x100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szürletet bepároliuk. így 66,8 g olajat kapunk, mely cisz és transz-etü-(l-(2,4-dünetöki-benzü)- 3-etil-4-oxo-2-azetídin-karboxilát) keveréke. Ehhez az olajhoz 70 ml etanolt adunk és a kapott oldatba 0°C- on 20 ml vízben oldott 5,8 g (0,145 mól) nátrium-hidroxidot csepegtetünk, kb. 2 perc alatt. Az elegyet 15 percig O-on keverjük, 300 ml vízre öntjük és 3x200 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal pH = 1-ig savanyítjuk, 3x200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 19,7 g (32%) transz-l-(2,4-dimetoxibenzil)-3-e tü-4- oxo-4-aze tidin karbonsav. op : 122-3 C (2-propanol) Elemanalizís a Ci5Hj9N05 (293,31) összegképletre: számított %: C 61,42, II 6,53, N 47,78 talált %: C 61,64 H 6,47 N 4,67. 1H-NMR/CDÛ3): o 0,96 (t, 3H, J= 8Hz), 1,50— 1,95 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16+4,67 (ABq, 2H, J=15 Hz), 6,36-6,50 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, 1=8,9 Ife), 8,85 (s, 1H). b) A transz-karbonsav szűrésénél kapott éteres anyalúgot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. így 23 g (0,07 mól) ciszetil( l-(2,4- dime toxi- benzil)-3-etil-4-ox o-azetidinkarboxilát>ot kapunk, melvet 40 ml etanolban oldunk, mód 10 ml vízben oldott 3,34 g (0,084 mól) nátriumhiaroxidot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml vízre öntjük, 100 ml éterrel kirázzuk, tömény vizes sósav-oldattal pH= 1 lg savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal klrázznk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A k tpott olajat benzolból kristályosítjuk. Kitermelés: 15,5 g (25%) cisz-1-( 2,4-dimetoxi-ben* z;l}-3 -etil-2-oxo-4-azeridinÍ:8rbonsav. op.: 133-4°C (benzol). Elemanalizís a C15Hi9N05 (293,31) összegképletre: 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60
