192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 oldószerben végezzük, vagy amennyiben az alkalmazott bázis folyadék, ezt is alkalmazhatjuk oldószerként. iii) Az (Id) általános képletü vegyületet az (la) általános képletü vegyület és egy szerves vagy szervetlen salétromossav-származék (például amilnitrit, izoamilnitrit, nátriumnitirit stb.) reakciójával, majd a kapott diazoniumsó szubsztituciós reakciójával állíhatjuk elő. A diazóniumsó képzését elsőrendő aminokból kiindulva a szokásos módon végezzük, amelynek során az (la) általános képletü vegyületet salétromossavval vagy sójával reagáltatjuk ásványi sav (például sósav, kénsav, stb.) jelenlétében, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten. A reakcióban alkalmasan használható oldószer a víz, az ecetsav, a kloroform és hasonlók. A kapott diazónium-vegyületet kívánt esetben izolálhatjuk és tisztíthatjuk, de izolálás nélkül is a következő reakciólépésbe vihetjük. A diazóniumsó szubsztituciós reakcióját a szokásosan alkalmazott módszerrel végezhetjük. Például, amennyiben R* helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a diazóniumsót cianid-vegyülettel (például réz(I) cianiddal, nikkelcjaniddal stb.) reagáltatjuk. Amennyiben kis szénatomszámú alkil-tio-vegyületet, fenil-tio-vegyületet vagy kis szénatomszámú alkoxi-tiokarbonil-tio-vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R’ csoport jelentése ezen csoportok valamelyike, a diazoniumsót a megfelelő tiol-vegyülettel reagáltatjuk sav vagy bázis jelenlétében. A szubsztituciós reakciót kívánt esetben semlegesítés után hajtjuk végre. A semlegesítést az i) eljárásban leírt alkálifém-karbonát- vagy alkálifém-hidrogén-karbonát bázisokkal végezhetjük. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer megegyezik a kezdeti lépésben leírt oldószerrel. Az (Iw) általános képletü vegyületet az (Ik) általános képletü vegyület szolvolizise segítségével állíthatjuk elő. Ezt követően kívánt esetben előállíthatjuk az (lm) általános képletü vegyületet, az (Iw) általános képletü vegyület alkilezőszerrel végrehajtott reakciójával. Megfelelő alkilezőszer lehet példul egy kis szénatomszámú alkilhalogenid, mint például alkil-klorid (például propil-klorid, butil-klorid, stb.), kis szénatomszámú alkil-bromid (például metil-bromid, etil-bromid, propil-bromid, stb.), kis szénatomszámú alkiljodid (például metil-jodid, etil-jodid, propil-jodid, stb) kis szénatomszámú alkil-szulfát (például dimetil-szulfát, dietil-szulfát, stb.), kis szénatomszámú alkán-szulfonát (például metil-mezilát, etil-mezilát, stb.), kis szénatomszámú alkil-tozilát (például metil-tozilát, etil-tizolát, stb.) és hasonlók. A reakciót általában például alkoholban (példáulmetanolban, etanolban, propanol ban, stb.), előnyösen bázis, mint például alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, kálium-metoxid, stb) alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, stb.) és hasonlók jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. Egy keletkezett diazóniumsót CuHlg2 jelenlétében kéndioxiddal (III) általános képletü vegyületté alakíthatunk. Az (In) általános képletü vegyületet a (III) általános képletü vegyület és ammónia reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában víz, alkohol (mint például metanol, etanol, izopropil-alkohol, stb.) és hasonló oldószerekben,szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük. A reakciót hűtés vagy melegítés közben, szokásos, a reakciót ellenkező irányba nem befolyásoló oldószerben hajthatjuk végre. Ilyen oldószer lehet például a víz, alkohol, diklór-metán, kloroform és hasonlók. Az (Íj) általános képleíű vegyületet az (Ii) általános képletü vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatjuk elő. A védőcsoport eltávolítását hidrogenolizis segítségével végezhetjük. A fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoportot előnyösen sav jelenlétében végzett hidrolízissel vagy redukcióval távolíthatjuk el. A redukciót az a) eljárás módszere szerint végezhetjük, különösen előnyösen katalitikus redukciót alkalmazhatunk. A hidrolízisben alkalmazható sav lehet hidrogénhalogenid (például hidrogén-jodid, hidrogén-bromid, stb.), bór-tri-halogenid (például bór-tribromid, bórtriklorid, stb.) és hasonló ágens. A reakciót hűtés vagy melegítés közben, szokásos, a reakciót ellenkező irányba nem befolyásoló oldószerben hajthatjuk végre. Ilyen oldószer lehet például a víz, alkohol, diklór-metán, kloroform és hasonlók. Az (Ih) általános képletü vegyületeket az (lg) általános képletü vegyületek és halogénezőszer reakciójával állíthatjuk elő. Megfelelően alkalmazható halogénezőszer lehet a klór, bróm, jód, N-bróm-szukcinimid N-klór-szukcinimid és hasonlók. A reakciót általában az i) eljárásban leírt szokásos oldószerben végezhetjük. A fenti, találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok ismert vagy új vegyületek. Az új vegyületek a példákban leírt módszerekkel vagy ezekkel kémiailag ekvivalens módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti módon előállított (1) általános képletü vegyületek a szokásos módszerekkel, például extrakcióval, lecsapással, frakcionált kromatográfiával frakciónak kristályosítással, átkristályosítással és hasonló módszerekkel izolálhatok és tisztíthatók. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyület optikai izomerek keveréke, kívánt esetben optikai reszolválást végezhetünk a szokásosan alkalmazott módszerek segítségével. Az alábbiakban leírt magas vérnyomás ellenes hatás, vérlemez-aggreációt inhibiáló hatás és gyomorfekély-ellenes hatás tesztvizsgálatokkal állapítható meg, az. eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek magas vérnyomás ellenes, vérlemez-aggregációt gátló és gyomorfekély-ellenes hatású anyagok és magas vérnyomás, trombózis és gyomorfekély kezelésére alkalmasak állatok és emberek esetében. A tesztvizsgálat öthetes, hím Wister patkányok egyik veséjét érzéstelenítés közben eltávolítjuk. Dezoxi-kortikoszteron-acetátot (30 mg/kg) szuszpendálunk földimogyoró olajban és kétszer egy héten szubkután injekció formában adagoljuk. Az ivóvizet 1%-os sóoldatra cseréljük. 5—7 héttel az operáció után 150-200 Hg mm átlagos vérnyomású állatokat alkalmazunk a kísérletben. A vizsgált vegyületet orálisan adagoljuk. A vérnyomást a combartériánál mérjük nyomásátalakító segítségével és az átlagos artériás vérnyomásértéket elektromosan integrálva regisztrál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
