192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 juk. A tesztvizsgálat eredményei Az alábbi táblázatban bemutatjuk a vérnyomás maximális csökkenésének átlagértékeit (llg mm). Vizsgált vegyület (Példaszám) Dózis Max. hatás % M3) a 48,9 b 19,2 6 a 43,1 b 6,6 24-(41 a 54,5 25-(3) b 28,6 24—(10) b 41,1 25—(9) a) A vizsgált vegyilletet orálisan 0,1 mg/kg dózisban alkalmaztuk. b) A vizsgált vegyületet orálisan 1 mg/kg dózisban alkalmaztuk. Ezen túlmenően a fent említett magas vérnyomás ellenes hatást ezeknek a vegyieteknek az esetében több, mint hat órán keresztül észleltük. B tesztvizsgálat Nyúlvérből vértestben gazdag, 6,5—7,5x10® vértest/ml koncentárciójú plazmát preparálunk, 200 mikroliter vértestben gazdag plazmához 5 mikroliter (1 mmólos) kálciumkloridot és 50 mikroliter 5 mmólos, 120 mmól nátriumkloridot tartalmazó pH 7,4 értékű trisz-acetátold|tot, majd egy vizsgált vegyületet adunk és 2 percig 37ôC-on keverjük. Az oldathoz 5 mikroliter adenozin-difoszfátot (2,5 mikromólos) vagy kollagént (2,5 mg/mikroliter) adunk mint aggregációs induktort. Az aggregációt aggregométerrel (NKK HEMA TRACER 1) mérjük. Az IDS0 értékeket a 2. Táblázatban adjuk meg. B tesztvizsgálat eredményei Kollagén l-(3) (A) képlet 6,2xl0“7 2,2xl0“7 6 (B) képlet 7,4xl0“7 4,lxl0“7 24—(4), 25—(3), (C) képlet 3,8x10 6,9x10“' 24—(10), 25—(9) (D) képlet 3,4x10“" 3,1x10 C tesztvizsgálat öt 7 hetes és körülbelül 200 g súlyú, hím Sprague- Dawley patkányt alkalmazunk csoportonként a gyomorfekélyvizsgálatban, miután 24 óráig éheztettük őket. A vizsgált vegyületet 0,1%-os vizes metfl-ceflulózoldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót (5ml/kg) orálisan adagoljuk minden egyes patkánynak. A kontroll csoport állatnak 0,1%-os vizes metil-cellulóz-oldatot (5 ml/kg) adagolunk ugyanezen az úton. A vizsgált vegyülettel való kezelés után 30 perccel abszolút etanolt (5ml/kg) adagolunk orálisan az állatoknak. Egy órával később az állatot megöljük és gyomrukat eltávolítjuk. A gyomorfekély területét mérjük minden állat esetében. A gyógyszerrel kezelt és a kontroll csoport átlagos fekély területé (mm* 1) hasonlítjuk össze. C tesztvizsgálat eredményei V zsgált vegyület Dózis Max. hatás (mg/kg) (%) 23—(3). (E) képlet 32 87,0 Fenti tesztvizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlete vegyületek magas vérnyomás ellenes, trombózisellenes és gyomorfekélyellenes gyógyszerként alkalmazhatók. A hatóanyagot általában 0,01 mg/kg-500 mg/kg dózisban, napi 1—4 alkalommal tabletta, granulátum por, kapszula, szirup, injekció, kúp és hasonló formában adagolhatjuk. De kívánt esetben a beteg súlyától és állapotától vagy az adagolás módjától függően a fenti dózisnál nagyobb vagy kisebb dózis is alkalmazható. A gyógyszerészeti készítményt a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az alábbi példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1 példa (1) 1 g tioszemikarbazid és 0,1 ml ecetsav 15 ml metanol és 3 ml víz elegyében készült keverékéhez 1,87 g 4’-acet-amido-2-(hidroxi-imino)-propiofenont adunk és az elegyet keverés közben 39 óráig 100 G on melegítjük. Ezután lehűtjük és a kiváló csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk, 1,7 g 4’ -ícetamido-2-(hidroxi-imino)-propiofenon-tio-szemikarbazont kapunk. b MR/DMSO—d6,C ): 2,08(3H,s), 2,17(3H,s), 7,18 (2H,d,J=8Hz), 7,73(2H,d,J= 8Hz), 8,13(lH,sz'!les s.), 8,63 (2H,széles s.), 9,10(széles s.) (1H), 10,23(széless.XlH) ll,69(s) (1H), 12,26(s) (lH) (2) 34,74 g, (1) szerint előállított vegyületet és 35,88 g káliumkarbonátot 330 ml vízben elegyítünk és a reakció el egyet 3 óráig keverés közben, visszafogás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és szobahőmérsékleten 20,6 g nátrium-klór-acetátot adunk az elegyhez, majd 2 óráig keverjük. A vizes oldatot kloroformmal mossuk, sósavval megsavanyítjuk és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mosuk és megszárítjuk. 16,7 g 6-(4- ecetamido-fenil)-3-(karboxi-metil-tio)-5-metil-1,2,4- triazint kapunk. NMR(DMSO-D6S): 2,10(3H,s), kb.2,5(3H,s) 3,96" (2H,s) 7,58(2H,d,J=8Hz) 7,77 (2H,d,J=8Hz) 10,35(lH,s). (3) a (2) szerint kapott termék 10,61 g-ját 41 ml 10%-os vizes káliumhidroxid<jal és 45 ml metanollal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
