192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 Rpjelentése kis szénatomszámú alkoxi-tiokarboniltio-csoport, R^jelentése kis szénatomszámú alkjl-tio-csoport, Rg R? jelentése halogén-szulfonil-csoport, R R? jelentése fenil-(kis szénatomszámú-alkoxi-csoport, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-aminocsoport, kis szénatomszámú alkenoil-amino-csoport, vagy ciklusos vagy aciklusos alkanoil-amino-csoport, amely 3—11 szénatomos ciklusos vagy 1-15 szénatomos aciklusos alkanoil-amino -csoport, mely utóbbi kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenil-(kis szénát omszániúj-alkoxi-fenil-csoporttal lehet szubsztituált, Z jelentése hidroxilcsoport vagy savmaradék-csoport, és Y jelentése adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkil-tio-csoport. A , halogén-szulfonil-csoport” például klór-szulfonil-csoport, bróm-szulfonil-csoport, fluor-szul fondes cfort, jód-szulfonil-csoport lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös reakciókörülményeket az alábbiakban részletesen ismertetjük, de a szakirodalmi ismeretek alapján végrehajtott módosítások is beleértendők a találmány szerinti eljárásba. a) Eljárás Az (le) általános képletű vegyület a (II) általános képletű vegyület vagy sói és bázis reakciójával, majd a termék redukciójával állíthatjuk elő. Az első lépésben alkalmazható bázis lehet például alkálifémhidroxid (mint például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb.), alkáli-földfémhidroxid (mint például kalciumhidroxid, stb.), alkálifém-karbonát (mint például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, stb.), alkálifém-hidrogén-karbonát (mint például nátrium-hidrogén-karbonát, stb.), szerves sav sója (mint például nátrium-acetát, stb.) és hasonlók. A (II) általános képletű vegyület vagy sói bázissal való reakcióját előnyösen poláros oldószerben, mint például alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban, stb.), vízben, éterben (például dimetiléterben, dietil-éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, stb.), aromás oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban, stb.) hajtjuk végre. ■' A kezdeti lépésben kapott termék a (IV) általános képletű vegyület vagy sója, ahol az általános képletben R1, Rj jelentése a fent megadott, M jelentése alkálifém- vagy alkáli-földfémion. A (IV) általános képletű vegyületet és sóját kívánt esetben izolálhatjuk és tisztíthatjuk, de izolálás nélkül is a második lépésbe vihetők. A (IV) általános képletű vegyület redukcióját a szokásos módon, például redukálószer, mint például Zitium-borhidrid, nátriumborhidrid, káliumborhidrid, nátrium-ciano-borhidrid vagy litium-alumínium-hidrid stb. kémiai redukció, amelyben fémet (például cinket, vasat, rezet, stb.) és savat (például sósavat, kénsavat, stb.) vagy fémet (például nátriumot, litiumot, cinket stb.í és bázist (például ammóniát, nátriumhidroxidot stb.) alkalmazunk, vagy katalitikus redukció segítségéivel végezhetjük. A katalitikus redukciót általában szokásosan alkalmazott katalizátor, mint például Raney nikkel, palládium, platina, ródium, réz stb. alkalmazásával, előnyösen szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük A redukálószert alkalmazó redukcióban az eljárást szokásosan alkalmazott oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, mint például vízben, alkoholban és hasonlókban végezzük. A reakciót hűtés közben vagy kissé magasabb hőmérsékleten végezzük. b) Eljárás Az (I’) általános képletű vegyÖleteket az (lf) általános képletű vegyület vagy sóik redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót előnyösen az a) eljárásban leírt módszerrel végezzük. Az a) eljárással kapott termékek közül az acü-amino vegyületeket kívánt esetben dezacilezzük és egy így kapott, vagy egy b) eljárással kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben i) egy R*—Z általános képletű acilezőszerrel megacilezzük, az általános képletekben Rf jelentése a fent megadott, Z jelentése hidroxicsoport vagy savmaradék-csoport. Az eljárásban alkalmazott acilezőszer lehet például egy karbonsav, szulfonsav vagy ezek reaktív származéka. Ilyen alkalmas reaktív karbonsav- vagy szulfonsavszármazék lehet egy savhalogenid, mint például savklorid, savbromid stb, savanhidrid, mint például kevert savanhidrid, amelyet például foszforsavval, dialkilfoszforsawal, kénessavval, kénsavval, alkil-karbonáttal, alifás karbonsavval, aromás karbonsavval stb. képezünk, aktivált savamid, amelyet heteroxiklusos vegyülettel, mint például imidazollal, triazollal stb. aktiválunk, aktíváit észter, mint például ciano-metilészter, 2,4-dinitro-fenil-észter stb., és hasonló származékok. Az acilezést előnyösen bázis jelenlétében, oldószerben, hűtés vagy melegítés közben a szokásosan alkalmazott úton végezzük. Megfelelően alkalmazható bázisok lehetnek az aminok (például a trietil-amin, a piridin, a N,N-dimetilamlin stb.), az alkálifém-hidroxidok (például a nátriunvhidroxid, a káliumhidroxid stb.), az alkálifém-karbonátok (például a nátriumkarbonát, a káliumkarbonát stb.) az alkáli-fém-hidrogénkarbonátok (például a nátriumhidrogénkarbonát stb.), a szerves savak sói (píldául a nátriumacetát stb.) és hasonló bázisok. Amennyiben az alkalmazott bázis folyékony halmazállapotú, ez egyben oldószerként is alkalmazható. A reakcióban alkalmazható oldószer például lehet az acetonitril, a kloroform, a tetrahidrofurán, az etilacetát, az N,N-diinetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, vagy bármely más oldószer és oldószerkeverék, amely nem befolyásolja ellenkező irányban a reakciót. Továbbá, amennyiben az acilezőszer szabad sav vagy sóformájú, a reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, mint például karbodiimidvegyület, ketiminvegyület, foszforvegyület jelenlétében végezzük. ii) az (Ic) általános képletű vegyületet az (la) általános képletű vegyület és egy alkáli- vagy fenil-izocianát vagy -izotiocianát reakciójával állíthatjuk elő. A reakdöt a szokásos módon végezzük és előnyösen az i) eljárásban leírt bázis jelenlétében hajtjuk végre melegítés közben. A reakciót általában az i) eljárásban leírt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
