191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 131994 6 Összehasonlító farmakológiai vizsgálatok A vegyület Az ADP-vel előidézett trombocita-aggregáció gátlása vérlemezkékben gazdag humán plazmábar A vérnyomáscsökkentő hatás p.o. SH-patkányokban Receptoi—teszt (PGl2-receptor) relativ kompetíciós faktor A 3 048 906.6 sz. NSZK-beli nyilvánosság rahozatali irat 1. példája szerint előállított (1) képletű vegyület 1 2 mg/kg szisztolés nyomás -20% diasztolés nyomás -31% 1 A 3 048 906.6 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 3X példája szerint előállított (2) képletű vegyület 2 mg/kg szisztolés nyomás -18% diasztolés nyomás -29% Szabadalmi bejelentésünk 1. példája szerint előállított (3) képletű vegyület 3.8 0.1 mg/kg szisztolés nyomás -29% diasztolés nyomás -43% 1.2 * A kísérleteket 11,15-diacetátszármazékokkal végeztük. A májban bekövetkező metabolizmus után a diacetát diolszármazékként van jelen, ezért a hipotenziv hatás vizsgálatakor 11,15- -diolként hat. A vegyületek elnevezésére használt nomenklatura Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2280 (1979)]. Az (5E)-6a-karba-prosztaglandin-l2 szerkezeti képletét a csatolt rajzon levő (A) képlet ábrázolja. A találmány igy az (I) általános képlett) (5E 1-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-l2-származékokra és fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóira vonatkozik, ahol Rí és Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az Rí és Rs alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek, mint amilyen például a metil-, az etil-, a propil-, a butil-, az izopropil- és az izobutilcsoport. Előnyös alkilcsoport a metil-, az etil-, a propil- és az izopropilcsoport, különösen előnyös a metilcsoport és az etilcsoport. Sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Példának okáért megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, mint pl. a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, mint pl. a kalcium-hidroxidot, az ammóniát és az aminokat, mint pl. az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)-metil-amint és hasonlókat. 40 A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű prosztaciklin-származékok előállítására szolgáló eljárás. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és 45 Rs jelentése a fentiekben megadott és a THP tetrahidropiranilcsoportot jelent, egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ebben a képletben Hal jelentése klói'-, bróm- vagy jódatom és Rs alkilcsoportot, 50 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csoportot, vagy pedig egy alkálifématomot (Na, Li, K) képvisel - valamely bázis jelenlétéberi éterezünk, majd kívánt esetben és tetszőleges sorrendben a 55 termék védőcsoportjait lehasítjuk, illetve a karboxilcsoport tartalmazó termékből kívánt esetben valamilyen bázissal fiziológiai szempontból elviselhető sót képezünk. Az (II) általános képletű vegyületeket 50 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-80 °C-on reagáltatjuk a (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékokkal és a reakciót valamilyen aprotonos oldószerben vagy ilyenek elegyében, mint példá- 05 ul dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, 4
