191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191994 8 tetrahidrofuránban stb. folytatjuk le. Bázisként mindazok használata szóba jöhet, melyeket a szakemberek az éterezési reakciókhoz alkalmazni szoktak, ilyen bázis például a nátrium-hidrid, a kálium-terc-but.ilát, a butil-lítium stb. A karbaciklin-észterek elszappanosítását a szakemberek elótt jól ismert módszerekkel valósítjuk meg, így például valamilyen bázisos katalizátort alkalmazunk. A védöcsoportok lehasitását valamilyen szerves sav, mint pl. ecetsav, propionsav és hasonlók vizes oldatában, vagy pedig egy szervetlen sav, mint pl. sósav vizes oldatában végezzük és az oldhatóság növelése érdekében célszerűen egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így pl. a metanol és az etanol, továbbá az éterek, mint pl. a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrofurán. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. A hasítást előnyös módon 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az (I) általános képletű karbonsavakat a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesíthetjük és Így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, példának okáért alkoholt vagy acetont adunk, úgy szilárd alakban levő szervetlen sót kapunk. Aminsó előállítása céljából a PG-savat valamilyen alkalmas oldószerben, így pl. etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, majd az oldathoz legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy a sót az oldószer elpárologtatósa révén, a szokásos módon izoláljuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (IV) általános képletű aldehidet (1.: 2 845 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánoaságrahozatali irat), önmagában véve ismert módon agy (V) általános képletű foszfonáttal - ahol Rí és Rs jelentése az előbbiekben már megadott - valamilyen deprotonálószer, mint pl. nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá egy brómozószer, mint pl. N-bróm-szukcinimid jelenlétében reagáltatunk és így a (VI) általános képletű ketonokhoz jutunk, melyeket azután adott esetben diasztereomerekre választunk szét. A ketoncsoportnak nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával és a diasztereomerek adott esetben végzett szétválasztásával, az észtercsoportnak például kálium-karbonáttal történő elszappanosításával és adott esetben a diasztereomerek szétválasztásával, majd dihidropiránnal végzett éterezéssel és a hidrogén-bromid ezt követő lehasításáva), amit példának okáért kálium-terc-butiláttal végzünk dimetil-szulfoxid reakcióközegben, a (VII) általános képletű acetilénvegyülethez jutunk. Ezeket vizes ecetsavval kezeljük és adott esetben elvégezzük a diasztereomerek szétválasztását, majd dihidropiránnal egy éterezési reakciót valósítunk meg és ilyen módon a (VIII) általános képletű ketonokhoz jutunk. A (II) általános képletű vegyületeket végül úgy kapjuk meg, hogy egy olefinezési reakciót végzünk foszfono-ecetsav-trietilészt írrel vagy foszfono-ecetsav-trimetil-észterrel, ami után lítium-alumínium-hidriddel redukciót hajtunk végre és ezt követően a kettős kötés tekintetében izomer vegyületeket szétválaszjuk. Az (V) általános képletű foszfonátokat önmagában véve ismert módon lehet előállítani; így valamely (IX) általános képletű alkil-halogenidet (ezeket a megfelelő alkohol halogenezésével állíthatjuk elő) egy (X) általános képletű foszfonátból kapott dianionnal- ez utóbb említett képletekben Rí és Rs jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk. Egy másik lehetséges út - amelyen keresztül az (V) általános képletű foszfonátokhoz eljuthatunk - abból áll, hogy a metilfoszfonsav-dimetilészterből származó aniont egy (XI) általános képletű észterrel, ahol Rí és Rs az előbbiekben megadott jelentésű és Rí 1-4 szénatomos alkilc sopor tot képvisel, reagáltatjuk, mimellett ez utóbbit a megfelelő malonsav-észterből egy (IX) általános képletű hilogeniddel végzett alkilező reakcióval és ezt követő dekarbalkoxilezéssel lehet előállítani. A (XI) általános képletű észtereket még úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű karbonsavakat, ahol Rí az előbbiekben már megadott jelentésű, a (IX) általános képletű halogenidekkel alkilezzük, majd az így kapott vegyületeket észterezzük. A jelen találmány szerinti vegyületek- ahogy már említettük - vérnyomáscsökkentő' és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregá- CJÓját is gátolják. Az (I) általános képletű új prosztaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A szóban forgó veg vületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt lényegesen hosszabb "ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztagland nők, A PGIz-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövegspecifitésát simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengeri malacok csipőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikoris lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
