191991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-ecetsav-amid- és 3-merkapto-propionsav-amid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 IS 1991 6 gok, paraffinszármazékok, glikolok, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és tartósítószerek. Az (I) általános képletü vegyületek közül az ( Ia) általános képletü vegyületek - ahol a képletben -ha n értéke 1, akkor Ra jelentése 4- -klór-fenil- vagy 2-tiazolil-csoport; és ha n értéke 2, akkor Ra jelentése fenilvagy 4-klór-fenil-csoport - új vegyületek. Az (Ia) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy- egy (II) általános képletü vegyületet - ahol n és Ra jelentése ugyanaz, mint az (Ia) képletben - valamilyen acetil-halogeniddel reagáltatjuk, vagy- egy (III) általános képletü amint - ahol Ra jelentése ugyanaz, mint az (Ia) képletben - egy (IV) általános képletü savval - ahol n értéke ugyanaz, mint az (Ia) képletben - vagy e sav valamilyen funkciós származékával reagáltatjuk, azon megkötéssel, hogy a (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületekben n értékének és Ra jelentésének a kapcsolata ugyanaz, mint az (Ia) képletben. Az eljárás előnyösen megvalósítható úgy, hogy- egy (II) általános képletü vegyületet valamilyen bázisos szer- például valamilyen alkálifém-hidrid, alkálifém-amid, alkálifém-alkanolát, alkálifém-hidroxid, vagy valamilyen amin - jelenlétében valamilyen acetil-halogeniddel reagáltatunk;- egy (III) általános képletü amint egy (IV) általános képletü savval vagy e sav funkciós származékával - elsősorban a savkloriddal - valamilyen bázisos szer, például a fentebb említett bázisos anyagok egyikének jelenlétében reagáltatunk;- a (II) általános képletü vegyületek acetil-halogeniddel, vagy a (IV) általános képletű vegyületek (III) általános képletü vegyületekkel lejátszódó reakcióját valamilyen oldószer - például tetrahidrofurán, diklór-metán vagy etil-acetát - jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (IV) általános képletü vegyületek ismertek, vagy irodalomban közölt módszerekkel előállithatók [J. Org. Chem. 37, 1527 (1972); továbbá a 4 412 700 és 4 053 651 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek ismertek, előállíthatok az idézett irodalomban leírt módszerekkel, éspedig úgy, hogy egy R2-NH2 általános képletü amint - ahol R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - egy HOOC-(CH2)n-SH vagy egy (IV) általános képletü savval reagáltatunk - ahol n értéke megegyezik az (I) általános képletnél megadottal. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa S-[2-(4-Klór-fenil-amino)-2-oxo-etil ]-etán-tioát előállítása 2 g nátrium-hidrid 19 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 7,65 g N-(4-klór-fenil)-2-merkapto-ecetsav-amid [J. Org. Chem. 37, 1527 (1972)] 115 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk úgy, hogy a hőmérséklet 25 °C alatt maradjon. A hidrogéngáz eltávozása után 3,12 g acetil-kloridot adagolunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük. A keverés folytatása közben 570 ml dietil-étert és 190 ml vizet adunk hozzá, majd dekantálás és fázisok elkülönítése után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és szűrjük. Az oldószereket vákuumban lepár'oljuk, és az így kapott 8,7 g nyers terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluáláshoz diklór-metánt használva 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130 °C. 2, példa S-[3-(Fenil-amino)-3-oxo-propil]-etán-tioát előállítása A) lépés 3-(Acetil-tio) propionil-klorid előállítása 75 ml (1,1 mól) akrilsavhoz argonatmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt, 22- -35 °C hőmérsékleten 100 ml (1,4 mól) tioecetsavat adagolunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten és utána 90 percig 100 °C hőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés közben a termék kikristályosodik. A tioecetsav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és az így kapott, 170 g súlyú kristályos terméket 170 ml dietil-éterben oldjuk. Ehhez az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben, 30 perc alatt 130 ml tionil-kloridot csepegtetünk, majd az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajszerű maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 146,9 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, forráspontja 65 Pa nyomáson 63- -64 °C. B) lépés S-[3-(Fenil-amino)-3-oxo-propil]-etán-tioát előállítása 5 10 35 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
