191991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-ecetsav-amid- és 3-merkapto-propionsav-amid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191991 4 A találmány tárgya eljárás olyan új gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként legalább egy merkapto-ecetsav-amid- vagy 3-merkapto-propionsav-amid-származékot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények hatóanyagai az (I) általános képlettel foglalhatók össze - ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 - azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1, akkor R2 jelentése adott esetben 4-es helyzetben klóratommal vagy 3-as helyzetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tiazolilcsoport; és ha n értéke 2, akkor R2 jelentése adott esetben 4-es helyzetben klóratommal vagy 3-as helyzetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek általában ismertek, terápiás alkalmazásukat azonban mindeddig nem ismerték. Egyes (1) általános képletű vegyületek peszticid, herbicid vagy inszekticid sajátságait közölték. így például a 3 770 824 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (bejelentője a Monsanto cég) az N-(4-klór-fenil)-2-merkapto-ecetsav-amidot, a 3 878 248 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (bejelentője a Monsanto cég) az N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-merkapto-ecetsav-amidot, a 2 709 706 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (bejelentője a Goodrich cég) az (N-fenil)-3-merkapto-propionsav-amidot ismerteti. Egy közlemény [Agra Univ. J. Res., Sei. 28, 139 (1979)] az N-(2~ -tiazolil)-2-merkapto-ecetsav-amid kémiai sajátságait közli. Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik enkefalináz-gátló sajátságokkal rendelkeznek. Az enkefalináz enzim egy olyan dipeptidil-karboxi-peptidáz, amely a metionin- és leucin-enkefalint specifikusan a harmadik és negyedik aminosavmaradék között hidrolizálja, és igy egy Tyr-Gly-Gly(tirozil-glicin-glicin)tripeptidet tesz szabaddá [Swerts, J. P. és munkatársai; Europ. J. Pharmacol. 57, 279 (1979)]. Az enkefalináz enzim az enkefalinok - azaz az opiát-receptorok természetes endogén ligandumai - fiziológiai lebontásában közvetlenül részt vesz. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek - mivel az enkefalinok lebomlását lassítják - az élő szervezetnek fájdalommal szemben fellépő, védekező reakcióit serkentik. Az (I) általános képletű vegyületek közül figyelemre méltók az alábbiak:- (N-fenil)-2-merkapto-ecetsav-amid;- S-[2-(fenil-amino)-2-oxo-etil]-etán-tioát;- N-(4-klór-fenil)-2-merkapto-ecetsav-amid;- S-[2-(4-klór-fenil-amino)-2-oxo-etil]-etán-tioát;- N-[3-(trifuor-metil)-fenil]-2-merkapto-ecetsav-amid;- (N-fenil)-3-merkapto-propionsav-amid;- S-[3-oxo-3-(fenil-amino)-propil]-etán-tioát;- N-(4-klór-fenil)-3-merkapto-propionsav-amid;- S-[3-(4-klór-feníl-amino)-3-oxo-propilJ-etán-tioát;- N-(£-tiazolil)-2-merkapto-ecetsav-amíd;- S-[2-(2-tiazolil)-ainino-2-oxo-etil]-etán-tioát. A fentebb felsorolt (I) általános képletű vegyületek közül különösen figyelemre méltók az alábbiak:- N-( l-klór-fenil)-2-merkapto-ecetsav~amid;- S-[2-(4-klór~fenil-amino)-2-oxo-etil]-etán-tioát;- (N-fenil)-3-merkapto-propionsav-amid;- N-(2~tiazolil)-2-merkapto-ecetsav-amid, Amint fentebb említettük, az (I) általános képletű vegyületek igen hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek: gátolják az enkefalináz enzim működését, és ennek következtében kedvező fájdalomcsillapító hatásuk van. E tulajdonságukat a kísérleti részben részletesen igazoljuk. Farmakológiai sajátságaik következtében az (í) általános képletű vegyületek felhasználhatók különböző típusú fájdalmak kezelésére, igy például izom-, ízületi, ideg-, reumás fájdalmak enyhítésére, arthrosis és lumbago fájdalmas tüneteinek kezelésére, valamint fogfájdalmak, migrénes és övsömör okozta fájdalmas tünetek kezelésére, továbbá fertőzéses és lázas állapotok kiegészítő kezelésére. A megfelelő dózis az alkalmazott hatóanyag, a kezelésre szoruló beteg és a kérdéses fájdalom típusa szerint változik, és emberen való orális (szájon keresztül történő, adagolás esetében például naponta 20 mg-tól 2 g-ig terjedhet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények orálisan, rectalisan (végbélen át) vagy parenterálisan (a bélcsatorna megkerülésével) vagy helyi (topikus) kezeléssel - azaz a bőrön és nyálkahártyákon át végbemenő felszívódás útján - alkalmas: hatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek, és a modern embergyógyászatban alkalmazott gyógyszerformákká - például egyszerű vagy cukorbevonatos tablettákká, kapszulákká, granulátumokká, végbélkúpokká, injekciós készítményekké, kenőcsökké, krémekké, gélekké és aeroszol készítményekké alakíthatók. Ezek a gyógyszerformák a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A hatóanyag a gyógyszerkészítésben szokásos higitó- és vivőanyagokkal keverhető; ilyenek például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű, zsírszerű anya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
