191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 191990 20 datot adunk. Ezután 28%-os foszforsavoldattal a pH-t 3,0-ra állítjuk be. 1 óra múlva a reakcióelegyet 20 °C-ig hagyjuk felmelegedni. Lassan heptánt (56 ml) adunk hozzá és a képződött kristályos, címben szereplő vegyületet szűrés útján elválasztjuk. A termék kitermelése 3,0 g (50%). 2. eljárás Benzhidril-7/3-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (2. vegyűlet) (2. képlet) Foszfor-pentaklorid (8,3 g, 40 millimól) és metilén-dikloríd (1000 ml) szuszpenziójához piridint (3,2 g, 40 millimól) adunk és az elegyet 20 percig 20 °C-on keverjük. A keverékhez -40 °C-on, keverés közben, egy adagban benzhidril-3-hidroxi-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilátot (1) (5,1 g 10 millimól) adunk. Az elegyet -10 °C-on 15 percig keverjük és -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 7 óráig állni hagyjuk. A lehűlt oldathoz (1-20 °C) propán-1,3-dióit (10 ml) adunk, a keveréket -20 °C-on 16 óráig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A kapott oldatot jeges vízzel (2x20 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (10 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot kloroform/n-hexán (2:1) elegyben oldjuk, és szilikagéloszlopon (200 g) kromatografáljuk, eluensként a fenti oldószert használva. A címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 2,1 g (51%) 2. vegyületet kapunk; olvadáspont 110 °C (bomlás). Infravörös (IR) spektrum: v'Ki)r3400, 2800, 1785, 1725 cm-1. Ultraibolya (UV) spektrum: X«ax (EtOH) 265 nm (Eic« 160). Mágneses magrezonancia (NMR) spektrum: (DMSO-d6+CDCl3 äpp» 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m). 3. eljárás Benzhidril-7ß-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (3. vegyűlet) (3 képlet) 20,7 (0,05 mól) benzhidril-7-amino-3--klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (2) és 20 g (0,075 mól) D-2-( ierc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-ecetsav, valamint 500 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez 15,45 g (0,075 mól) N,N’-díciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk és az oldhatatlan diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolitjuk. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Víako gél C-100, 500 g) kromatograf áljuk, 4 liter kloroformmal és 6 liter 1% kloroform/metanol eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éter/izopropil-éter eleggyel eldörzsölve 30,6 g (92%) 3. vegyületet kapunk. IR: nW (KBr) 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150 cm"1. NMR: 5 ppm (CDClsí 1,45 (9H, s, C-CHa), 3,4 (2H, széles s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2CI), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6Hz, CH-CO), 5,68 (1H, d-d, 8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7,0-7,5 (10H, m, fenil-H). Az olajos maradék kromatográfiás tisztítás nélkül használható a 4. eljárásban. 4. eljárás Benzhidril-7/3-fD-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -jód-metil-3-cefem-4-karboxilát (4. vegyűlet) 26,6 g (0.04 mól) 3. vegyűlet, 18 g (0,12 mól) nátrium-jodid és 400 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot vizes Na2S203-oldattal, vízzel és telített vizes NaCl-oldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil/izopropil-éter eleggyel eldörzsölve 27 g (89%) címben megnevezett vegyületet kapunk. Az etil-acetátos oldat közvetlenül használható a következő műveletben, kívánt esetben a 4. vegyűlet izolálása nélkül. IR: nW (KBr) 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, 1150 cm-1. NMR (CDCls): & ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3- -3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 <1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 6,92 (1H, s, CH-Phz), 7,08 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7-7,5 (10H, m, fenil-H). 5. eljárás Benzhidril-7ú-rD-2-(íerc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- -( trí fenil-foszf onio)-metil-3-cef em-4-karboxilát-jodid (5. vegyűlet) (4 képlet) 15,1 g (0,02 mól) 4. vegyűlet, 15,7 g (0,06 mól) trifenil-foszfin és 200 ml etil-acetát elegyet szobahómérsékkleten 1 óráig keverjük. A kivált csapadékot szűréssel össze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
