191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
17 191990 18 A találmány szerinti vegyületeket a fentebb idézett 1,342,241 számú egyesült királyságbeli, a 3,994,884 és a 4,107,431 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt szintézisek alkalmazásával állítjuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva. Röviden, a találmány szerinti cefalosporinok 3-helyzetében a szubsztituált vinilcsoportot úgy hozzuk létre, hogy egy halogenid reagenst triaril-foszfinnal reagáltatunk, és a képződött foszfóniumsót bázissal kezelve foszforanil-köztiterméket kapunk. Az utóbbit azután karbonil-reagenssel kezelve a találmány szerinti vegyületekhez jutunk. Vagy a halogenid-reagens, vagy a karbonil-reagens tartalmazza a cefalosporin-magot. A találmány szerint úgy járunk el, hogy ai) egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti és X bróm-, klór- vagy jódatom, trifenil-foszfinnal reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol R3 a fenti, vagy aa) egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol R3 a fenti, vagy b) egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol P2 és R3 a fenti, (XVIII) általános képletű sav- ahol R1, R2 és P1 a fenti - reakcióképes acilező származékával reagáltatunk, és kivánt esetben olyan (XHIa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jód-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, egy olyan (XHIa) általános képletű vegyületet, ahol R3 klór-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, alkálifém-jodiddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy (XHIa) általános képletű vegyületról, ahol P1 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy P2 difeníl— ( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport, lehasítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. A (XVI) általános képletű halogenid reagenst foszforanil-köztitermékké előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy a használt kiindulási halogenid reagensben X jodidiont jelent. Klorid- vagy bromid-halogenid reagenst használva azt először jodiddá kell átalakítani nátrium-jodiddal dimetil-formamidos vagy acetonos oldatban. A jodid reagens könnyen reagál trifenil-foszfinnal szerves, folyékony vivőanyagban, amely közömbös a reagensekkel szemben a reakció körülményei között. Alkalmas körülményeket jelent a szobahőmérséklet és a rövid, legfeljebb néhány órás reakcióidő. A reakció első szakaszában trifenil-foszfóniumsót képezünk, amely általában kicsapódik az oldatból és szűrőn összegyűjthető. Utána a trifenil-foszfóniumsót alkalmas, vízzel nem elegyedő és a reakció körülményei között indifferens szerves oldószerben, mint kloroformban, triklór-etilénben, vagy más, többszörösen klórozott vagy brómozott metánban vagy elánban oldjuk. A foszforanil-köztiterméket azután in situ állítjuk elő, az oldatot szobahőmérsékleten vizes alkálifém-karbonát-, hidrogén-karbonát- vagy -hidroxid-oldattal kezelve. A foszforanil-köztiterméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szokásos módon szárítjuk. A karbonil-reagenst azután hozzáadjuk a foszforanil-köztitermék vízmentes oldatához, majd a reakció utolsó műveletét szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ismét viszonylag rövid, mintegy 2-20 órás reakcióidőt alkalmazva. A kívánt terméket azután a szerves laboratóriumi munkákban jól ismert technikákkal, mint szilikagél-oszlopon való kromatografálással izoláljuk. A (XVI) általános képletű halogenid reagensét a megfelelő 7-amino- vagy 7-acil-amino-3-hidroxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokból állítjuk elő, elvileg ismert módszerekkel. A (XHIa) általános képletű vegyületek cisz(Z)- és transz(E)-konfigurációjúak lehetnek. Előnyben részesítjük a cisz (vagy Z)-konfiguráciújú vegyületeket. Nagyobb baktériumellenes hatásuk van, mint a megfelelő transz (vagy E)-konfigurációjú vegyületeknek. A (XIV) általános képletű vegyületek hasznos közbenső termékek egyéb olyan (XHIa) általános képletű cefalosporinok előállításához, ahol R3 nukleofil csoporttal, mint merkapto-, alkil-merkapto-, aril-merkapto-CBoporttal, vagy heteroaril-merkapto-csoportokkal, mint l,2,3-triazol-5-il-merkapto- és 2-metil-6-prirdinil-merkapto-csoporttal helyettesített metiléncsoportot jelent. A nukleofil helyettesítés eljárásainál közbenső termékként előnyben részesítjük a jód-metil-vegyületeket. Preparatív eljárások 1. eljárás Benzhidril-3-hidroxi-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát (1. vegyület) Foszfátpuffer (pH 7, 162,5 ml) és búzakorpa (20 g száraz) szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 7-fenil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsót (5 g 12,1 millimól) adunk egy adagban. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiéval (HPLC) követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). A szuszpenziót leszűrjük a búzakorpa eltávolítása céljából és a szűrletet 5-10 °C-ig lehűtjük az extraháló észterezés előtt. A lehűlt oldathoz metilén-kloridot (32 ml), majd metiléri-kloriddal (24 ml) készült 0,5M difenil-diazol-metán-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
