191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
11 191990 12 lA Müller-Hinton agar B Tápagar átlagértékek a 2. táblázatban szereplőkkel azonos mikroorganizmus-csoportokra 5 A fenti in vitro kísérletekben a szerkezet és aktivitás összefüggésére kapott eredményeket megerősítették az egereken végzett in vivo vizsgálatok. A 4. táblázatban megadjuk a baktériumok halálos inokulumával meg- 10 fertőzött egerek megvédő dózisait. Két különböző baktériumot használtunk a vizsgálatokhoz, az egyik Gram* és a másik Gram' organizmus. A megvédő (protektiv) dózis (PDso) az a dózis, amely a fertőzött egércsoportnál 5 nap múlva 50% túlélést eredményez. Normálisan a kezeletlen fertőzött egerek 3 nap alatt elpusztulnak a halálos inokulum befecskendezése után. 4. táblázat Halálos inokulummal fertőzött egerek megvédő dózisa Orális kezelés Vegyület száma S. aureus Smith E. coli Juhi 9 (BMY-28 100) 0.14 (0.31)2 1.2 (8.4)2 13 (BBS-1058) 0.32 (0.31) 3.0 (8.4) 11 (BBS-1064) 0.18 (0.31) 3.8 (8.4) 24 (BBS-1065) 0.18 (0.27) 1.5 (8.2) 8 (BBS-1067) 0.20 (0.31) 7.5 (8.2) 32 (BMY-28 060) 0.17 (0.22) 3.04 (8.4) 37 (BMY-28 068) 0.13 (0.27) 0.44 (8.2) 42 (BMY-28 097) 0.093 ^ózis mg/kg-ban, amely az egerek 50%-ánál 5 napig meggátolja a pusztulást; az 5 egérből álló csoportokat a fertőzés napján a vizsgálandó vegyület különböző dózisaival kezeljük; a megvédő dózist a dózis/hatás görbéből interpolációval határozzuk meg; a kezeletlen állatok 3 nap alatt elpusztulnak. 2A zárójelben levő értékek cefalixinre vonatkoznak ugyanabban a kísérletben. 3E kísérletben 0,16 mg/kg értéket kapunk a BMY-28 100 jelzésű vegyületre; cefalexinre vagy cefadroxilra nem állnak rendelkezésre kontroll értékek. A 4. táblázatban szereplő adatok számos különböző kísérletből származnak. E kísérletekben kontroll kezelésként cefalexint alkalmazunk. A cefalexinre ugyanazon kísérletben meghatározott PDso értéket a vizsgálandó vegyületek PDso értékei melett zárójelben tüntetjük fel. Látható, hogy mindegyik cefalosporin igen hatásos a Gram* Staphylococcus aureus fertőzéssel szemben, és hogy a 30 3-helyzetben cjsz-propenilcsoportot tartalmazó vegyületek hatásosabbak a Gram' fertőzéssel szemben (9, 24. és 37. számú vegyület). Az 5. táblázat összehasonlító vér-szint 35 adatokat tartalmaz az 1. táblázatban felsorolt vizsgálandó vegyületekkel orálisan vagy intramuszkulárisan kezelt egerekre vonatkozóan. Egységesen jó orális felszívódás tapasztalható a 21. számú vegyület kivételével, 40 amely a 3-propenilcsoporton kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot visel. A 37. számú vegyület vérben kimutatható szintje kivételesen magas az orálisan kezelt egérnél. Azt találtuk, hogy e vegyület a patkány 45 szervezetében 42. számú vegyületté alakul át (43. eljárás). A 37 számú vegyület a 3,4-dihidroxi-fenil-vegyület és a 42. számú vegyület a 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-vegyület. Az utóbbiról kimutattuk, hogy magas in vitro 50 aktivitással rendelkezik. 5. táblázat. Egér vér-szintjei Dózis: 100 mg/kg, p. o. 20 mg/kg, p. o. 20 mg/kg, i. m. Vegyület sz. Cnax (mcg/ml) Tl/2 (h) AUC (meg. h/ml) C«ax (mcg/ml) Tl/2 (h) AUC* (meg. h/ml) Cmx (mcg/ml) Tl/2 (h) AUC* (meg. h/ml) 1. kísérlet 9 (BMY-28 100) 45 1.9 106 15 1.9 26 28 0.88 32 (2. sarzs) 13 (BBS-1058) 51 1.9 150 13 2.0 41 25 0.74 20 11 (BBS-1064) 43 1.2 49 11 1.4 13 23 0.37 15 24 (BBS-1065) 40 1.1 84 7.8 1.3 15 31 0.50 22 7
