191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
35 191990 36-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Wako gel C-200, 60 g) kromatografáljuk; eluensként kloroformot (2 liter) és 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, és az eluciót TLC-vel ellenőrizzük (kloroform/metanol 10:1). A 2% metanolos eluátum kívánt frakcióit összegyűjtjük és szárazra párolva 0,8 g (40%) 36a propenil-származékot kapunk. NMR (CDCh): & ppm 1,28, (3H, d, J=6Hz, C-CHa), 1,42 (9H, s, C-CHa), 3,25 (2H, s, 2-H), 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, d, J=6Hz, Ctf-NH), 5,3-5,8 (1H, m, CH=C), 5,80 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,04 (111, d, J=llHz, CH=C), 6,70 (2H, s, fenil-H), 6,82 (1H, s, fenil-H), 6,92 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, fenil-H). A fentebb leirt eljárással a 3- és 4-0- -BOC-N-BOC kétszeresen védett 35b származékok 10,5 g (9,3 millimól) keverékét acetaldehiddel reagáltatva 3,3 (46%) megfelelő 36b 3-propenilszármazékot kapunk. IR (KBr): nW 1770, 1700, 1500, 1370, 1240, 1150 cm'1. NMR (CDCla): 5 ppm 1,4 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CH), 3,25 (2H, s, 2-H), 6,07 (1H, d, J=llHz, CH=C), 6,9-7,1 (4H, m, CH-Ph és fenil-H), 7,3-7,5 (10H, m, fenil-H). 33. eljárás 7ß-[D(-)-2-Amino-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4- -karbonsav (37. vegyület, BMY-28 068) (15 képlet) 0,8 g (1,2 millimól) 36a. vegyület, 0,8 ml anizol és 3 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 25 ml éterrel és 25 ml izopropil-éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A 37. vegyület 557 mg nyers trifluor-acetát-sóját kapjuk. A nyers terméket 10 ml vízben oldjuk és prepPAK-Cis patron (Waters) 100 ml töltetét tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot egymás után vízzel és 5% metanollal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó 5% metanolos eluátumot 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 231 mg (47%) 37. vegyületet (ikerion-forma, 90% tisztaságú) kapunk; olvadáspont 200 °C (fokozatos bomlás). IR: nW 1760, 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 1270 cm-1. UV (foszfátpuffer pH 7): >.Bax nm (c) 233 (9200), 281 (11 000). NMR (D2O): 5 ppm 1,68 (3H, d, J=6Hz, C-CHa), 3,26 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 5,18 (1H, s, CtfNH), 5,22 ( 111, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,5-5,9 (2H, CH=C és 7-H), 5,97 (1H, d, J=11Hz, CH-C), 7,05 (3H, m, fenil-H). Hasonló eljárással az N,0-di-ferc-BOC-védett származék 36b keverékéből (3,3 g, 4,3 millimól) 1,35 g (75%) ikerionos szerkezetű 37. vegyületet kapunk (90% tisztaság), melynek színképi adatai azonosak a fentebb megadottakkal. 34. eljárás D(-)-2-( £erc-Butoxi-karbonil-amino)-2- -{4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav (38. vegyület) (16 képlet) 2,96 g (15 millimól) D(-)-2-amino-2-(4- -hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav és 3,6 g (16,5 millimól) di-£erc-butil-dikarbonát keverékét 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint tartalmazó 100 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük és a keveréket 50 ml-re bepároljuk. A maradékot 50 ml éterrel mossuk, In sósavoldattal megsavanyitjuk és kétszer éterrel (100x2 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk. A szárított kivonatokat szárazra párolva 4,38 g 38. vegyületet kapunk habos szilárd anyag alakjában. NMR (CDCh): & ppm 1,4 (9H, s, -C-C/fc), 3,8 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, d, J=6Hz, C//-NH), 6,85 (3H, s, fenil-H). 35. eljárás Benzhidril-7/5-[D(-)-2-(£erc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (39. vegyület) (17 képlet) 4,3 g 38. vegyület, 5 g (12 millimól) 2. vegyület és 3 g (15 millimól) diciklohexil-karbodiimid keverékét 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, vizes NaHC03-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSOí felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Kieselgel 60, 100 g) kromatografáljuk és toluol/etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk TLC-ellenórzés mellett [toluol/etil-acetát (1:1) vagy kloroform/metanol (50:1)]. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és szárazra párolva a kívánt 3-klór-metil-cefem-származékot (39. vegyület) kapjuk habos szilárd formában. NMR: <5 ppm 1,4 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, széles s, 2-H), 3,83 {311, s, OCH3), 4,32 (2H, s, -OH2CI), 4,92 <111, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,13 (1H, d, J=6Hz, CH-NH), 5,65 (JH, d, J=6Hz, NH), 5,80 (1H, d-d, J=8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,85 (3H, s, fenil-H), 6,95 (1H, s, CH-Ph), 7,2-7,5 (10H, m, fenil-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
